Bezpečnost a účinnost intravenózního Trappsol Cyclo (HPBCD) u pacientů typu C Niemann-Pick

Plánovaná studie byla navržena jako fáze I/II, dvojitě zaslepená, randomizovaná, multicentrická studie s paralelními skupinami založená na informacích a datech dostupných z podávání přípravku Trappsol Cyclo prostřednictvím použití u pacientů s NPC-1 ze soucitu/uvedených pacientů. a údaje o dalších cyklodextrinových produktech ve vědecké literatuře.

Studium se skládá ze dvou etap. Primárním cílem fáze 1 je porovnat plazmatickou farmakokinetiku tří různých dávek IV Trappsol Cyclo v prevenci/zpoždění progrese NPC-1. Sekundární cíle zahrnují zkoumání účinku hydroxypropyl beta cyklodextrinu (HP-β-CD) tří různé dávky IV Trappsol Cyclo na sérové ​​a lymfocytární markery metabolismu cholesterolu (1. a 2. stupeň) a hodnocení koncentrací v mozkomíšním moku (CSF) po intravenózním (IV) podání (1. stupeň), hodnocení vlivu léčby na opatření neurologické funkce včetně ataxie, afázie a sakadických pohybů očí a dopad léčby na behaviorální aspekty NPC-1 (2. fáze).

Do studie se plánuje přijmout celkem 12 pacientů. Pacienti budou randomizováni 1:1:1 do jedné ze tří dávkových úrovní (1500 mg/kg, 2000 mg/kg nebo 2500 mg/kg; čtyři pacienti na dávkovou úroveň). Léčba bude podávána každé dva týdny pomalou IV infuzí v koncentraci 250 mg/ml po dobu 8 hodin. Pacienti, kteří dokončí fázi 1 studie, budou pokračovat do fáze 2 a budou dostávat léčbu po dobu 48 týdnů. Pacienti, kteří odstoupí před dokončením počátečního hodnocení farmakokinetiky (PK) a farmakodynamiky (PD), budou nahrazeni.

Návrh navrhované studie tak umožňuje včasné hodnocení biochemických markerů odpovědi, ale umožňuje dostatečné trvání dávkování, aby bylo možné posoudit účinnost Trappsolu u NPC-1.

Vzhledem k tomu, že miglustat je schválenou léčbou pro NPC-1 v EU se zavedeným profilem účinnosti a bezpečnosti, bylo by neetické vyloučit ze studie pacienty, kteří dostávají léčbu miglustatem, vzhledem k tomu, že samotná studie bude také provedena na místech v Evropě. Je však plánováno vyvážení randomizace napříč léčebnými skupinami pro její použití.

Maximální dávka navržená pro tuto studii je nižší než maximální dávka, pro kterou jsou k dispozici dlouhodobé klinické údaje u 2 pacientů (2800 mg/kg týdně po dobu 3-5 let). Přestože jednotliví lékaři ne vždy používali zvyšující se rychlost infuze, zprávy o reakcích souvisejících s infuzí u tří pacientů naznačují, že se jedná o vhodnou klinickou strategii ke zmírnění rizika takových příhod a je v souladu s podáváním dávek jiných terapeutických látek. V navrhované studii bude léčba podávána méně často, než jaká byla prováděna při použití ze soucitu. Tento delší interval mezi dávkami je podpořen neklinickými údaji srovnávajícími metabolismus cholesterolu u jiných než lidských druhů s metabolismem u člověka; ačkoliv byl zpočátku u člověka studován dávkovací interval jednou týdně na základě údajů u myší, metabolismus/přeměna cholesterolu HP-β-CD u myší je 13krát vyšší než u člověka, což se u NPC-1 pravděpodobně převádí na 13 -násobně pomalejší akumulace cholesterolu v lidských buňkách ve srovnání s buňkami myší. Proto se předpokládá, že vzhledem k pomalejšímu metabolismu cholesterolu u lidí může být interval dávkování u člověka mnohem méně častý než u myší; nicméně na základě toho, co je známo o metabolismu cholesterolu u lidí a farmakokinetickém a farmakodynamickém účinku HP-β-CD u myší, je pravděpodobné, že interval 2 týdnů u člověka bude dobře v rámci terapeutického dávkovacího intervalu a také minimalizuje množství infuzí, které je třeba podat.