Bezpieczeństwo i skuteczność dożylnego podawania Trappsol Cyclo (HPBCD) u pacjentów z typem C Niemanna-Picka

Planowane badanie zostało zaprojektowane jako badanie fazy I/II, podwójnie ślepej próby, randomizowane, wieloośrodkowe, w grupach równoległych, w oparciu o dostępne informacje i dane pochodzące z podawania produktu Trappsol Cyclo przez pacjentów z NPC-1 w trybie współczucia/imiennych pacjentów oraz dane dotyczące innych produktów cyklodekstrynowych w literaturze naukowej.

Badanie składa się z dwóch etapów. Głównym celem etapu 1 jest porównanie farmakokinetyki w osoczu trzech różnych dawek Trappsol Cyclo dożylnie w zapobieganiu/opóźnianiu progresji NPC-1. Do celów drugorzędnych należy zbadanie wpływu hydroksypropylo-beta-cyklodekstryny (HP-β-CD) trzech różne dawki Trappsol Cyclo dożylnie na markery metabolizmu cholesterolu w surowicy i limfocytach (Etap 1 i 2) oraz ocena stężeń w płynie mózgowo-rdzeniowym (CSF) po podaniu dożylnym (IV) (Etap 1), ocena wpływu leczenia na pomiary funkcji neurologicznych, w tym ataksji, afazji i sakadycznych ruchów gałek ocznych oraz wpływu leczenia na behawioralne aspekty NPC-1 (etap 2).

Planuje się zrekrutowanie do badania łącznie 12 pacjentów. Pacjenci zostaną losowo przydzieleni w stosunku 1:1:1 do jednego z trzech poziomów dawek (1500 mg/kg, 2000 mg/kg lub 2500 mg/kg; czterech pacjentów na poziom dawki). Leczenie będzie podawane co dwa tygodnie w powolnym wlewie dożylnym w stężeniu 250 mg/ml przez 8 godzin. Pacjenci, którzy ukończyli Etap 1 badania, będą kontynuowani w Etapie 2 i będą poddani leczeniu przez 48 tygodni. Pacjenci, którzy wycofają się przed zakończeniem wstępnej oceny farmakokinetyki (PK) i farmakodynamiki (PD), zostaną zastąpieni.

Projekt proponowanego badania umożliwia zatem wczesną ocenę biochemicznych markerów odpowiedzi, ale pozwala na wystarczający czas trwania dawkowania, aby umożliwić ocenę skuteczności Trappsolu w NPC-1.

Ponieważ miglustat jest lekiem zatwierdzonym na NPC-1 w UE, o ustalonym profilu skuteczności i bezpieczeństwa, wykluczenie pacjentów otrzymujących leczenie miglustatem z badania byłoby nieetyczne, biorąc pod uwagę, że samo badanie będzie również prowadzone w ośrodkach w Europie. Planuje się jednak zrównoważenie randomizacji w grupach leczenia pod kątem jego stosowania.

Maksymalna dawka proponowana w tym badaniu jest niższa od maksymalnej dawki, dla której dostępne są długoterminowe dane kliniczne u 2 pacjentów (2800 mg/kg mc. tygodniowo przez 3-5 lat). Chociaż poszczególni klinicyści nie zawsze stosowali rosnącą szybkość infuzji, doniesienia o reakcjach związanych z infuzją u trzech pacjentów sugerują, że jest to odpowiednia strategia kliniczna zmniejszająca ryzyko takich zdarzeń i zgodna z podawaniem dawek innych środków terapeutycznych. W proponowanym badaniu leczenie będzie podawane rzadziej niż w przypadku leczenia indywidualnego. Ten dłuższy odstęp między dawkami jest poparty danymi nieklinicznymi porównującymi metabolizm cholesterolu u gatunków innych niż człowiek i u ludzi; chociaż odstęp między dawkami raz w tygodniu był początkowo badany u ludzi na podstawie danych uzyskanych od myszy, metabolizm/obrót cholesterolu HP-β-CD u myszy jest 13-krotnie wyższy niż u człowieka, co u NPC-1 prawdopodobnie przekłada się na 13 -krotnie wolniejsza akumulacja cholesterolu w komórkach ludzkich w porównaniu z komórkami myszy. W związku z tym wysunięto teorię, że biorąc pod uwagę wolniejszy metabolizm cholesterolu u ludzi, odstępy pomiędzy kolejnymi dawkami mogą być znacznie rzadsze u ludzi niż u myszy; jednak na podstawie tego, co wiadomo na temat metabolizmu cholesterolu u ludzi oraz farmakokinetycznego i farmakodynamicznego działania HP-β-CD u myszy, dwutygodniowe odstępy między dawkami u ludzi prawdopodobnie mieszczą się w odstępach między dawkami terapeutycznymi, a także minimalizują ilość infuzji wymaganych do podania.