Et fase 1b-studie af den selektive HDAC-hæmmer Mocetinostat i kombination med Ipilimumab og Nivolumab hos patienter med ikke-operabelt trin III eller trin IV melanom

Inklusionskriterier:

• Patienter skal have underskrevet og dateret en institutionel vurderingskomité/uafhængig etisk komité -godkendt skriftlig informeret samtykkeformular i overensstemmelse med lovgivningsmæssige og institutionelle retningslinjer. Dette skal indhentes før udførelse af protokolrelaterede procedurer, der ikke er en del af normal patientbehandling
• Patienter skal være villige og i stand til at overholde planlagte besøg, behandlingsplan, laboratorietests, tumorbiopsier og andre krav i undersøgelsen.
• Alle patienter skal være enten Stage IIIb/c eller Stage IV ifølge American Joint Committee on Cancer (AJCC) (7. udgave) og have histologisk bekræftet melanom, der menes at være kirurgisk inoperabelt for at være berettiget. Se venligst AJCC Cancer Staging Manual, 7. udgave for en beskrivelse af tumor, lymfeknude, metastaser og stadieinddeling.
• Alle melanomer, undtagen okulært/uvealt melanom, uanset det primære sygdomssted vil være tilladt; slimhindemelanomer er berettigede.
• Patienter må ikke have modtaget tidligere anticancerbehandling for metastatisk sygdom (f.eks., men ikke begrænset til, systemisk, lokal, stråling, radiofarmaceutisk).

• Undtagelser: Kirurgi for melanom og/eller postresektions hjernestrålebehandling (RT) ved metastaser i centralnervesystemet (CNS) og/eller forudgående behandling med adjuverende interferon (IFN) (som beskrevet i Eksklusionskriterium 2).

  --Alle patienter skal have deres sygdomsstatus dokumenteret ved en fuldstændig fysisk undersøgelse og billeddiagnostiske undersøgelser inden for 4 uger før den første dosis af undersøgelseslægemidlet. Billeddiagnostiske undersøgelser skal omfatte computeriseret tomografi (CT) scanning af nakke, bryst, mave, bækken og alle kendte steder for resekeret sygdom i forbindelse med trin IIIb/c eller trin IV sygdom og hjernemagnetisk resonansbilleddannelse ([MRI], hjerne CT tilladt, hvis MR er kontraindiceret).

• Det komplette sæt af baseline røntgenbilleder skal være tilgængeligt før behandlingen påbegyndes.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatusscore på 0 eller 1.
• Tumorvæv fra det resektionerede sygdomssted skal leveres til biomarkøranalyser

• Tidligere behandlede CNS-metastaser skal være uden MR-bevis for tilbagefald i mindst 4 uger efter behandling. Patienter skal have fri for immunsuppressive doser af systemiske steroider (≥ 10 mg/dag prednison eller tilsvarende) i mindst 14 dage før administration af studielægemidlet og skal være vendt tilbage til neurologisk baseline-status postoperativt

  • Den 4-ugers stabilitetsperiode måles efter afslutningen af ​​de neurologiske indgreb (dvs. operation og/eller stråling).
• Ud over neurokirurgi til behandling af CNS-metastaser er adjuverende stråling tilladt efter resektion af CNS-metastaser. Immunsuppressive doser af systemiske steroider (doser ≥ 10 mg/dag prednison eller tilsvarende) skal seponeres mindst 14 dage før administration af forsøgslægemidlet.
• Forudgående operation, der krævede generel anæstesi, skal være afsluttet mindst 4 uger før administration af undersøgelseslægemidlet. Kirurgi, der kræver lokal/epidural anæstesi, skal afsluttes mindst 72 timer før administration af studielægemidlet.
• Alle baseline laboratoriekrav vil blive vurderet og bør opnås inden for 14 dage efter første dosis af forsøgslægemidlet. Screeningslaboratorieværdier skal opfylde følgende kriterier:
• Hvide blodlegemer ≥ 2000/µL
• Neutrofiler ≥ 1500/µL
• Blodplader ≥ 100 × 10³/µL
• Hæmoglobin ≥ 9,0 g/dL
• Serumkreatinin ≤ 1,5 × øvre normalgrænse (ULN) eller kreatininclearance > 40 ml/minut (ved brug af Cockcroft/Gault-formel)
• Genindskrivning af patient: Denne undersøgelse tillader genindskrivning af en patient, der har afbrudt undersøgelsen som en skærmfejl (dvs. patienten er ikke blevet doseret/er ikke blevet behandlet). Ved genindskrivning skal patienten give sit samtykke igen.
• Hanner og kvinder ≥ 18 år.
• Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) skal have en negativ serum- eller uringraviditetstest (minimumsfølsomhed 25 IE/L eller tilsvarende enheder humant choriongonadotropinhormon) inden for 24 timer før starten af ​​studielægemidlet. Kvinder må ikke amme.
• Kvinder i den fødedygtige alder skal indvillige i at følge instruktionerne for præventionsmetode(r) i hele behandlingen med forsøgslægemidler plus 5 halveringstider af undersøgelseslægemiddel plus 30 dage (varighed af ægløsningscyklus). Halveringstiden for nivolumab og ipilimumab er op til henholdsvis 25 dage og 18 dage. I betragtning af denne undersøgelses blindede karakter bør WOCBP derfor bruge en passende metode til at undgå graviditet i i alt 23 uger efter afslutning af behandlingen.
• Mænd, der er seksuelt aktive med WOCBP, skal indvillige i at følge instruktionerne for præventionsmetode(r) i varigheden af ​​behandlingen med forsøgslægemidler plus 5 halveringstider af undersøgelseslægemidlet/stofferne plus 90 dage (varigheden af ​​sædomsætning) . Halveringstiden for nivolumab og ipilimumab er op til henholdsvis 25 dage og 18 dage. I betragtning af denne undersøgelses blindede karakter bør mænd derfor bruge en passende præventionsmetode i i alt 31 uger efter endt behandling.
• Azoospermiske mænd og WOCBP, der kontinuerligt ikke er heteroseksuelt aktive, er undtaget fra krav om prævention. De skal dog stadig gennemgå en graviditetstest som beskrevet i dette afsnit.

Ekskluderingskriterier:

• Patienter med carcinomatosis meningitis eller en anamnese med okulært/uvealt melanom er udelukket.
• Patienter med tidligere ikke-melanom-maligniteter er udelukket, medmindre en fuldstændig resektion eller remission blev opnået mindst 2 år før studiestart, og ingen yderligere behandling er påkrævet eller forventes at være nødvendig i løbet af undersøgelsesperioden (undtagelser omfatter, men er ikke begrænset til, non-melanom hud cancere, in situ blærekræft, in situ gastrisk cancer eller gastrointestinal stromal tumor, in situ coloncancer, in situ livmoderhalskræft/dysplasi eller brystcarcinom in situ).
• Patienter med aktiv, kendt eller mistænkt autoimmun sygdom. Patienter med type I diabetes mellitus, resterende hypothyroidisme på grund af autoimmun thyroiditis, der kun kræver hormonudskiftning, eller hudlidelser (såsom vitiligo, psoriasis eller alopeci), der ikke kræver systemisk behandling, har tilladelse til at tilmelde sig. I tilfælde af usikkerhed anbefales det, at hovedefterforskeren konsulteres, inden der underskrives informeret samtykke.
• Patienter med en tilstand, der kræver systemisk behandling med enten kortikosteroider (≥ 10 mg dagligt prednison eller tilsvarende) eller anden immunsuppressiv medicin inden for 14 dage efter administration af undersøgelseslægemidlet. Inhalerede eller topiske steroider er tilladt i fravær af aktiv autoimmun sygdom.
• Forudgående behandling for melanom med følgende undtagelser, som er tilladt: 1) kirurgi for melanomlæsioner, 2) adjuverende RT efter neurokirurgisk resektion for CNS-læsioner og 3) forudgående adjuverende IFN (se kvalifikation nedenfor). Specifikt patienter, der har modtaget tidligere behandling med anti-PD-1, anti PD L1, anti-PD-L2, anti-CD137 eller anti-CTLA-4 antistof (inklusive ipilimumab eller ethvert andet antistof eller lægemiddel, der specifikt målretter mod T-cellecostimulering eller checkpoint-veje) er ikke kvalificerede. • Forudgående behandling med adjuverende IFN er tilladt, hvis den er afsluttet ≥ 3 måneder før behandling.
• Behandling rettet mod melanomet (f.eks. kemoterapi, målrettede midler, bioterapi, lemmerperfusion), der administreres efter en forudgående fuldstændig resektion, bortset fra adjuverende stråling efter neurokirurgisk resektion og IFN for resekeret melanom.
• Tidligere behandling med histondeacetylasehæmmer.
• Enhver af følgende laboratorieabnormiteter:
• ANC < 1.500/µL
• Blodpladeantal < 100.000/µL
• Hæmatologiske vækstfaktorer er ikke tilladt ved screening eller under den første behandlingscyklus
• Hæmoglobin < 9 g/dL (< 5,5 mmol/L; tidligere transfusion af røde blodlegemer er tilladt)
• Kreatinin > 1,5 × ULN
• AST eller ALT > 2,5 × ULN. Til patienter med levermetastaser, ASAT eller ALAT > 5 × ULN
• Totalt serumbilirubin > 1,5 mg/dL eller > 3 × ULN for patienter med arvelig godartet hyperbilirubinæmi
• Korrigeret QT-interval (QTc) ved hjælp af Fridericias formelværdi > 480 msek ved screening; familie eller personlig historie med langt QTc-syndrom eller ventrikulære arytmier, herunder ventrikulær bigeminy ved screening; tidligere lægemiddelinduceret QTc-forlængelse i anamnesen eller behov for behandling med medicin, der vides eller mistænkes for at give forlængede QTc-intervaller på elektrokardiogram (EKG).
• Kongestiv hjertesvigt (New York Heart Association klasse III eller IV), myokardieinfarkt inden for 12 måneder før start af undersøgelsesbehandling eller ustabil eller dårligt kontrolleret angina pectoris, inklusive Prinzmetal variant angina pectoris.
• Enhver alvorlig eller ukontrolleret medicinsk lidelse eller aktiv infektion, der efter investigatorens mening kan øge risikoen forbundet med undersøgelsesdeltagelse, administration af undersøgelseslægemidler eller ville forringe patientens evne til at modtage protokolbehandling.
• Ethvert positivt testresultat for hepatitis B-virus eller hepatitis C-virus, der indikerer akut eller kronisk infektion.
• Kendt historie med test positiv for human immundefektvirus eller kendt erhvervet immundefektsyndrom.
• Anamnese med grad ≥ 3-allergi over for humane monoklonale antistoffer.
• Fanger eller patienter, der er ufrivilligt fængslet.
• Patienter, der er tvangsfængslet for behandling af enten en psykiatrisk eller fysisk (f.eks. infektionssygdom) sygdom.
• Gravide eller ammende kvinder.
• Psykologiske, familiære, sociologiske eller geografiske forhold, der potentielt hæmmer overholdelse af undersøgelsesprotokollen og opfølgningsplanen; disse forhold bør drøftes med patienten før registrering i forsøget.