절제 불가능한 III기 또는 IV기 흑색종 환자에서 Ipilimumab 및 Nivolumab과 병용한 선택적 HDAC 억제제 Mocetinostat의 1b상 연구

포함 기준:

• 환자는 규제 및 기관 지침에 따라 기관 검토 위원회/독립 윤리 위원회가 승인한 서면 동의서에 서명하고 날짜를 기입해야 합니다. 이는 정상적인 환자 치료의 일부가 아닌 프로토콜 관련 절차를 수행하기 전에 획득해야 합니다.
• 환자는 예정된 방문, 치료 일정, 실험실 테스트, 종양 생검 및 연구의 기타 요구 사항을 준수할 의지와 능력이 있어야 합니다.
• 모든 환자는 American Joint Committee on Cancer(AJCC)(7판)에 따라 IIIb/c기 또는 IV기여야 하며 조직학적으로 확인된 흑색종이 있어 적격 대상이 되기 위해서는 외과적으로 절제할 수 없다고 느껴져야 합니다. 종양, 림프절, 전이 및 병기에 대한 설명은 AJCC 암 병기 결정 매뉴얼, 7판을 참조하십시오.
• 질병의 원발 부위에 관계없이 안구/포도막 흑색종을 제외한 모든 흑색종이 허용됩니다. 점막 흑색종이 적합합니다.
• 환자는 이전에 전이성 질환(예: 전신, 국소, 방사선, 방사성 의약품)에 대한 항암 치료를 받은 적이 없어야 합니다.

• 예외: 중추신경계(CNS) 전이 및/또는 이전에 보조 인터페론(IFN) 치료를 받은 경우 흑색종 수술 및/또는 절제 후 뇌 방사선 요법(RT)(제외 기준 2에 설명된 대로).

  --모든 환자는 연구 약물의 첫 투여 전 4주 이내에 완전한 신체 검사 및 영상 연구를 통해 질병 상태를 문서화해야 합니다. 영상 연구에는 목, 흉부, 복부, 골반 및 IIIb/c기 또는 IV기 질환 환경에서 알려진 모든 절제된 질환 부위의 컴퓨터 단층촬영(CT) 스캔과 뇌 자기공명영상([MRI], 뇌 MRI가 금기인 경우 CT 허용).

• 기본 방사선 이미지의 전체 세트는 치료 시작 전에 사용할 수 있어야 합니다.
• Eastern Cooperative Oncology Group(ECOG) 수행 상태 점수 0 또는 1.
• 절제된 질병 부위의 종양 조직은 바이오마커 분석을 위해 제공되어야 합니다.

• 이전에 치료받은 CNS 전이는 치료 후 최소 4주 동안 재발의 MRI 증거가 없어야 합니다. 환자는 연구 약물 투여 전 최소 14일 동안 면역억제 용량의 전신 스테로이드(≥ 10mg/일 프레드니손 또는 등가물)를 중단하고 수술 후 신경학적 기준선 상태로 회복되어야 합니다.

  • 4주의 안정성 기간은 신경학적 개입(즉, 수술 및/또는 방사선) 완료 후 측정됩니다.
• CNS 전이를 치료하기 위한 신경외과 외에도 CNS 전이 절제 후 보조 방사선이 허용됩니다. 전신 스테로이드의 면역억제 용량(10 mg/일 프레드니손 또는 등가 용량 이상)은 연구 약물 투여 최소 14일 전에 중단해야 합니다.
• 전신 마취가 필요한 사전 수술은 연구 약물 투여 최소 4주 전에 완료되어야 합니다. 국소/경막외 마취를 필요로 하는 수술은 연구 약물 투여 전 적어도 72시간 전에 완료되어야 합니다.
• 모든 기본 실험실 요구 사항을 평가하고 연구 약물의 첫 번째 투여 후 14일 이내에 획득해야 합니다. 스크리닝 실험실 값은 다음 기준을 충족해야 합니다.
• 백혈구 ≥ 2000/µL
• 호중구 ≥ 1500/µL
• 혈소판 ≥ 100 × 10³/µL
• 헤모글로빈 ≥ 9.0g/dL
• 혈청 크레아티닌 ≤ 1.5 × 정상 상한(ULN) 또는 크레아티닌 청소율 > 40mL/분(Cockcroft/Gault 공식 사용)
• 환자 재등록: 이 연구는 선별 실패로 연구를 중단한 환자의 재등록을 허용합니다(즉, 환자가 투약되지 않았거나/치료되지 않음). 재등록하는 경우 환자의 재동의를 받아야 합니다.
• 18세 이상의 남성 및 여성.
• 가임 여성(WOCBP)은 연구 약물 시작 전 24시간 이내에 음성 혈청 또는 소변 임신 검사(최소 민감도 25 IU/L 또는 인간 융모막 성선 자극 호르몬 호르몬의 동등한 단위)를 가져야 합니다. 여성은 모유 수유를 해서는 안 됩니다.
• 가임 여성은 연구 약물(들) 치료 기간 + 연구 약물의 5 반감기 + 30일(배란 주기 기간) 동안 피임 방법(들)에 대한 지침을 따르는 데 동의해야 합니다. nivolumab과 ipilimumab의 반감기는 각각 최대 25일과 18일입니다. 이 연구의 맹검 특성을 감안할 때 WOCBP는 치료 완료 후 총 23주 동안 임신을 피하기 위해 적절한 방법을 사용해야 합니다.
• WOCBP로 성생활을 하는 남성은 연구 약물 치료 기간 + 연구 약물 반감기 5일 + 90일(정자 교체 기간) 동안 피임 방법에 대한 지침을 따르는 데 동의해야 합니다. . nivolumab과 ipilimumab의 반감기는 각각 최대 25일과 18일입니다. 따라서 이 연구의 맹검 특성을 감안할 때 남성은 치료 완료 후 총 31주 동안 적절한 피임 방법을 사용해야 합니다.
• 지속적으로 이성애 활동을 하지 않는 무정자 남성 및 WOCBP는 피임 요건에서 면제됩니다. 그러나 이 섹션에 설명된 대로 여전히 임신 검사를 받아야 합니다.

제외 기준:

• 암종증 수막염 또는 안구/포막 흑색종 병력이 있는 환자는 제외됩니다.
• 이전에 비흑색종 악성 종양이 있는 환자는 연구 시작 최소 2년 전에 완전한 절제 또는 관해가 달성되었고 연구 기간 동안 추가 요법이 필요하지 않거나 필요할 것으로 예상되지 않는 한 제외됩니다(예외에는 비흑색종 피부가 포함되지만 이에 국한되지 않음). 암, 상소 방광암, 상소 위암 또는 위장관 간질 종양, 상소 결장암, 상소 자궁경부암/이형성증, 또는 상소내 유방암).
• 활동성, 알려진 또는 의심되는 자가면역 질환이 있는 환자. 1형 당뇨병, 호르몬 대체만 필요한 자가면역 갑상선염으로 인한 잔여 갑상선 기능 저하증 또는 전신 치료가 필요하지 않은 피부 질환(예: 백반증, 건선 또는 탈모증)이 있는 환자는 등록이 허용됩니다. 불확실한 경우에는 정보에 입각한 동의서에 서명하기 전에 주임 조사자와 상의하는 것이 좋습니다.
• 연구 약물 투여 14일 이내에 코르티코스테로이드(≥ 10 mg 매일 프레드니손 또는 등가물) 또는 기타 면역억제제를 사용한 전신 치료가 필요한 상태의 환자. 활성 자가면역 질환이 없는 경우 흡입 또는 국소 스테로이드가 허용됩니다.
• 허용되는 다음과 같은 예외가 있는 흑색종에 대한 사전 치료: 1) 흑색종 병변에 대한 수술, 2) CNS 병변에 대한 신경외과적 절제 후 보조 RT, 및 3) 이전 보조 IFN(아래 한정자 참조). 구체적으로, 이전에 항 PD-1, 항 PD L1, 항 PD-L2, 항 CD137 또는 항 CTLA-4 항체(이필리무맙 또는 T 세포 공동자극 또는 체크포인트 경로)는 사용할 수 없습니다. • 보조 IFN을 사용한 사전 치료는 치료 ≥ 3개월 전에 완료된 경우 허용됩니다.
• 신경외과적 절제 후 보조 방사선 및 절제된 흑색종에 대한 IFN 이외의 사전 완전 절제 후에 투여되는 흑색종에 대한 치료(예를 들어, 화학요법, 표적 제제, 생물요법, 사지 관류).
• 히스톤 데아세틸라제 억제제를 사용한 이전 요법.
• 다음 실험실 이상 중 하나:
• ANC < 1,500/µL
• 혈소판 수 < 100,000/µL
• 혈액학적 성장 인자는 스크리닝 시 또는 치료의 첫 번째 주기 동안 허용되지 않습니다.
• 헤모글로빈 < 9g/dL(< 5.5mmol/L; 이전 적혈구 수혈 허용됨)
• 크레아티닌 > 1.5 × ULN
• AST 또는 ALT > 2.5 × ULN. 간 전이 환자의 경우 AST 또는 ALT > 5 × ULN
• 유전성 양성 고빌리루빈혈증 환자의 경우 혈청 총 빌리루빈 > 1.5 mg/dL 또는 > 3 × ULN
• 프리데리시아의 공식 값을 사용하여 교정된 QT 간격(QTc) > 스크리닝 시 480msec; 긴 QTc 증후군 또는 스크리닝 시 심실 편두통을 포함하는 심실 부정맥의 가족력 또는 개인력; 약물 유발 QTc 연장의 이전 병력 또는 심전도(ECG)에서 연장된 QTc 간격을 생성하는 것으로 알려지거나 의심되는 약물 치료의 필요성.
• 울혈성 심부전(New York Heart Association Class III 또는 IV), 연구 치료 시작 전 12개월 이내의 심근경색, 또는 Prinzmetal 변형 협심증을 포함하여 불안정하거나 잘 조절되지 않는 협심증.
• 조사자의 의견에 따라 연구 참여, 연구 약물 투여와 관련된 위험을 증가시킬 수 있거나 프로토콜 요법을 받는 환자의 능력을 손상시킬 수 있는 임의의 심각하거나 통제되지 않는 의학적 장애 또는 활동성 감염.
• 급성 또는 만성 감염을 나타내는 B형 간염 바이러스 또는 C형 간염 바이러스에 대한 양성 검사 결과.
• 인간 면역결핍 바이러스 또는 알려진 후천성 면역결핍 증후군에 대해 양성 반응을 보인 알려진 병력.
• 인간 단클론 항체에 대한 3등급 이상의 알레르기 병력.
• 비자발적으로 수감된 죄수 또는 환자.
• 정신 질환 또는 신체 질환(예: 전염병) 치료를 위해 강제 구금된 환자.
• 임산부 또는 수유부.
• 연구 프로토콜 및 후속 일정의 준수를 잠재적으로 방해하는 심리적, 가족적, 사회학적 또는 지리적 조건, 이러한 조건은 시험에 등록하기 전에 환자와 논의해야 합니다.