切除不能なステージIIIまたはステージIVの黒色腫患者におけるイピリムマブおよびニボルマブと組み合わせた選択的HDAC阻害剤モセチノスタットの第1b相試験

包含基準:

• 患者は、規制および施設のガイドラインに従って、施設内審査委員会/独立倫理委員会が承認した書面によるインフォームドコンセントフォームに署名し、日付を記入している必要があります。 これは、通常の患者ケアの一部ではないプロトコル関連の手順を実行する前に取得する必要があります
• 患者は、予定された訪問、治療スケジュール、臨床検査、腫瘍生検、および研究のその他の要件に進んで従うことができなければなりません。
• すべての患者は、米国がん合同委員会 (AJCC) (第 7 版) によると、ステージ IIIb/c またはステージ IV であり、組織学的に確認された黒色腫であり、外科的に切除不能であることが適格である必要があります。 腫瘍、リンパ節、転移および病期分類の説明については、AJCC Cancer Staging Manual、第 7 版を参照してください。
• 眼球/ブドウ膜黒色腫を除くすべての黒色腫は、疾患の原発部位に関係なく許可されます。粘膜黒色腫は適格です。
• -患者は、転移性疾患に対する以前の抗がん治療を受けてはなりません（たとえば、全身、局所、放射線、放射性医薬品などですが、これらに限定されません）。

• 例外：黒色腫の手術および/または中枢神経系（CNS）転移および/または補助インターフェロン（IFN）による前治療の場合の切除後の脳放射線療法（RT）（除外基準2に記載）。

  -すべての患者は、治験薬の初回投与前4週間以内に、完全な身体検査と画像検査によって病状を記録する必要があります。 画像検査には、頸部、胸部、腹部、骨盤、および病期 IIIb/c または病期 IV 疾患の設定における既知の切除部位すべてのコンピュータ断層撮影 (CT) スキャン、および脳磁気共鳴画像法 ([MRI]、脳MRI が禁忌の場合は CT が許容される）。

• 治療を開始する前に、ベースラインの放射線画像の完全なセットが利用可能でなければなりません。
• -Eastern Cooperative Oncology Group（ECOG）のパフォーマンスステータススコアが0または1。
• バイオマーカー分析には、疾患の切除部位からの腫瘍組織を提供する必要があります

• 以前に治療された CNS 転移は、治療後少なくとも 4 週間は再発の MRI の証拠がなければなりません。 -患者は、全身性ステロイドの免疫抑制用量（10 mg /日以上のプレドニゾンまたは同等物）を治験薬投与前の少なくとも14日間使用しておらず、術後に神経学的ベースライン状態に戻っている必要があります

  • 4 週間の安定期間は、神経学的介入 (すなわち、手術および/または放射線) の完了後に測定されます。
• 中枢神経系転移を治療するための脳神経外科に加えて、中枢神経系転移の切除後のアジュバント放射線療法が許可されています。 全身ステロイドの免疫抑制用量（10 mg /日以上のプレドニゾンまたは同等の用量）は、治験薬投与の少なくとも14日前に中止する必要があります。
• -全身麻酔を必要とする以前の手術は、治験薬投与の少なくとも4週間前に完了する必要があります。 -局所/硬膜外麻酔を必要とする手術は、治験薬投与の少なくとも72時間前に完了する必要があります。
• すべてのベースライン検査室要件が評価され、治験薬の初回投与から 14 日以内に取得する必要があります。 スクリーニング検査値は、次の基準を満たす必要があります。
• 白血球≧2000/μL
• 好中球 ≥ 1500/μL
• 血小板 ≥ 100 × 10³/μL
• ヘモグロビン≧9.0g/dL
• -血清クレアチニン≤1.5×正常上限（ULN）またはクレアチニンクリアランス> 40 mL /分（Cockcroft / Gaultフォーミュラを使用）
• 患者の再登録：この研究では、スクリーニング失敗として研究を中止した患者の再登録を許可します（つまり、患者は投薬を受けていない/治療を受けていません）。 再登録する場合、患者は再同意する必要があります。
• 18歳以上の男女。
• -出産の可能性のある女性（WOCBP）は、治験薬の開始前24時間以内に血清または尿妊娠検査（ヒト絨毛性ゴナドトロピンホルモンの最小感度25 IU / Lまたは同等の単位）が陰性でなければなりません。 女性は授乳してはいけません。
• 出産の可能性のある女性は、避妊方法の指示に従うことに同意する必要があります 治験薬による治療期間に加えて、治験薬の5半減期に加えて30日（排卵周期）。 ニボルマブとイピリムマブの半減期は、それぞれ最大 25 日と 18 日です。 この研究の盲目的な性質を考えると、WOCBP は治療完了後合計 23 週間、妊娠を避けるために適切な方法を使用する必要があります。
• WOCBPで性的に活発な男性は、治験薬による治療期間に加えて、治験薬の5半減期に加えて90日（精子ターンオーバーの期間）の間、避妊方法の指示に従うことに同意する必要があります。 . ニボルマブとイピリムマブの半減期は、それぞれ最大 25 日と 18 日です。 この研究の盲目的な性質を考えると、男性は治療完了後合計31週間、適切な避妊方法を使用する必要があります.
• 無精子症の男性および継続的に異性愛活動を行っていない WOCBP は、避妊要件を免除されます。 ただし、このセクションで説明されているように、妊娠検査を受けなければなりません。

除外基準:

• 癌性髄膜炎または眼球/ブドウ膜黒色腫の病歴のある患者は除外されます。
• 以前に非黒色腫の悪性腫瘍を患っていた患者は、完全切除または寛解が研究登録の少なくとも2年前に達成されていない限り除外され、研究期間中に追加の治療が必要ない、または必要になると予想される（例外には、非黒色腫の皮膚が含まれますが、これらに限定されません） in situ 膀胱癌、in situ 胃癌または胃腸間質腫瘍、in situ 結腸癌、in situ 子宮頸癌/異形成、または in situ 乳癌)。
• -活動性、既知、または疑われる自己免疫疾患のある患者。 I型糖尿病、ホルモン補充のみを必要とする自己免疫性甲状腺炎による残存甲状腺機能低下症、または全身治療を必要としない皮膚障害（白斑、乾癬、脱毛症など）の患者は、登録が許可されています。 不明な点がある場合は、インフォームド コンセントに署名する前に、治験責任医師に相談することをお勧めします。
• -コルチコステロイド（1日あたり10 mg以上のプレドニゾンまたは同等物）または治験薬投与から14日以内の他の免疫抑制薬による全身治療を必要とする状態の患者。 活動性自己免疫疾患がない場合は、吸入ステロイドまたは局所ステロイドが許可されます。
• -許可される以下の例外を伴う黒色腫の以前の治療：1）黒色腫病変の手術、2）CNS病変の神経外科的切除後の補助RT、および3）以前の補助IFN（以下の修飾子を参照）。 具体的には、抗PD-1、抗PD L1、抗PD-L2、抗CD137、または抗CTLA-4抗体（イピリムマブまたはT細胞共刺激を特異的に標的とするその他の抗体または薬物を含む）による以前の治療を受けた患者チェックポイント経路）は対象外です。 • アジュバント IFN による前治療は、治療の 3 か月以上前に完了した場合に許可されます。
• 脳神経外科的切除後の補助放射線および切除された黒色腫に対する IFN 以外の事前の完全切除後に施行される黒色腫に対する治療（例、化学療法、分子標的薬、生物療法、四肢灌流）。
• -ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤による以前の治療。
• 以下の実験室異常のいずれか：
• ANC < 1,500/μL
• 血小板数 < 100,000/μL
• 血液成長因子は、スクリーニング時または治療の最初のサイクル中に許可されていません
• ヘモグロビン < 9 g/dL (< 5.5 mmol/L; 以前の赤血球輸血は許可されています)
• クレアチニン > 1.5 × ULN
• ASTまたはALT > 2.5 × ULN。 肝転移のある患者の場合、ASTまたはALT > 5 × ULN
• 遺伝性良性高ビリルビン血症患者の血清総ビリルビン > 1.5 mg/dL または > 3 × ULN
• スクリーニング時に Fridericia の公式値 > 480 ミリ秒を使用して補正された QT 間隔 (QTc)。スクリーニング時のQTc延長症候群または心室性不整脈の家族歴または個人歴; -薬物誘発QTc延長の以前の病歴、または心電図（ECG）で延長されたQTc間隔を生成することが知られている、または疑われる薬物による治療の必要性。
• -うっ血性心不全（ニューヨーク心臓協会クラスIIIまたはIV）、研究開始前の12か月以内の心筋梗塞、またはプリンツメタルバリアント狭心症を含む不安定または制御不良の狭心症。
• -治験責任医師の意見では、研究への参加、治験薬の投与に関連するリスクを高める可能性がある、またはプロトコル療法を受ける患者の能力を損なう可能性のある、深刻なまたは制御されていない医学的障害または活動性感染症。
• -急性または慢性感染を示すB型肝炎ウイルスまたはC型肝炎ウイルスの陽性検査結果。
• -ヒト免疫不全ウイルスまたは既知の後天性免疫不全症候群の検査で陽性となった既知の病歴。
• -ヒトモノクローナル抗体に対するグレード3以上のアレルギーの病歴。
• 非自発的に投獄された囚人または患者。
• 精神疾患または身体疾患（感染症など）の治療のために強制収容されている患者。
• 妊娠中または授乳中の女性。
• -研究プロトコルおよびフォローアップスケジュールの遵守を潜在的に妨げる心理的、家族的、社会的、または地理的条件;これらの条件は、試験に登録する前に患者と話し合う必要があります。