Um estudo de fase 1b do inibidor seletivo de HDAC Mocetinostat em combinação com ipilimumabe e nivolumabe em pacientes com melanoma irressecável em estágio III ou estágio IV

Critério de inclusão:

• Os pacientes devem ter assinado e datado um formulário de consentimento livre e esclarecido aprovado pelo Conselho de Revisão Institucional/Comitê de Ética Independente, de acordo com as diretrizes regulatórias e institucionais. Isso deve ser obtido antes da realização de qualquer procedimento relacionado ao protocolo que não faça parte do atendimento normal ao paciente
• Os pacientes devem estar dispostos e aptos a cumprir as consultas agendadas, cronograma de tratamento, exames laboratoriais, biópsias tumorais e outros requisitos do estudo.
• Todos os pacientes devem estar no Estágio IIIb/c ou Estágio IV de acordo com o American Joint Committee on Cancer (AJCC) (7ª edição) e ter melanoma confirmado histologicamente que seja cirurgicamente irressecável para serem elegíveis. Consulte o AJCC Cancer Staging Manual, 7ª edição para obter uma descrição do tumor, linfonodo, metástase e estadiamento.
• Todos os melanomas, exceto melanoma ocular/uveal, independentemente do local primário da doença serão permitidos; melanomas de mucosa são elegíveis.
• Os pacientes não devem ter recebido tratamento anticâncer anterior para doença metastática (por exemplo, mas não limitado a, sistêmico, local, radiação, radiofármaco).

• Exceções: cirurgia para melanoma e/ou radioterapia cerebral pós-ressecção (RT) se houver metástases no sistema nervoso central (SNC) e/ou tratamento prévio com interferon adjuvante (IFN) (conforme descrito no Critério de Exclusão 2).

  --Todos os pacientes devem ter seu estado de doença documentado por um exame físico completo e estudos de imagem dentro de 4 semanas antes da primeira dose do medicamento do estudo. Os estudos de imagem devem incluir tomografia computadorizada (TC) do pescoço, tórax, abdome, pelve e todos os locais conhecidos de doença ressecada no cenário de doença de estágio IIIb/c ou estágio IV e ressonância magnética cerebral ([MRI], cérebro TC permitida se a RM for contraindicada).

• O conjunto completo de imagens radiográficas de linha de base deve estar disponível antes do início do tratamento.
• Pontuação de status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1.
• O tecido tumoral do local ressecado da doença deve ser fornecido para análises de biomarcadores

• As metástases do SNC tratadas anteriormente devem estar sem evidência de recorrência por ressonância magnética por pelo menos 4 semanas após o tratamento. Os pacientes devem estar sem doses imunossupressoras de esteróides sistêmicos (≥ 10 mg/dia de prednisona ou equivalente) por pelo menos 14 dias antes da administração do medicamento em estudo e devem ter retornado ao estado neurológico basal no pós-operatório

  • O período de estabilidade de 4 semanas é medido após a conclusão das intervenções neurológicas (ou seja, cirurgia e/ou radiação).
• Além da neurocirurgia para tratar metástases do SNC, é permitida a radioterapia adjuvante após a ressecção da metástase do SNC. Doses imunossupressoras de esteróides sistêmicos (doses ≥ 10 mg/dia de prednisona ou equivalente) devem ser descontinuadas pelo menos 14 dias antes da administração do medicamento em estudo.
• A cirurgia anterior que exigiu anestesia geral deve ser concluída pelo menos 4 semanas antes da administração do medicamento do estudo. A cirurgia que requer anestesia local/peridural deve ser concluída pelo menos 72 horas antes da administração do medicamento do estudo.
• Todos os requisitos laboratoriais basais serão avaliados e devem ser obtidos dentro de 14 dias após a primeira dose do medicamento do estudo. Os valores laboratoriais de triagem devem atender aos seguintes critérios:
• Glóbulos brancos ≥ 2000/µL
• Neutrófilos ≥ 1500/µL
• Plaquetas ≥ 100 × 10³/µL
• Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL
• Creatinina sérica ≤ 1,5 × limite superior do normal (ULN) ou depuração de creatinina > 40 mL/minuto (usando a fórmula de Cockcroft/Gault)
• Reinscrição do paciente: Este estudo permite a reinscrição de um paciente que interrompeu o estudo devido a uma falha na triagem (ou seja, o paciente não foi medicado/não foi tratado). Se reinscrito, o paciente deve ser autorizado novamente.
• Homens e mulheres ≥ 18 anos de idade.
• As mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) devem ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo (sensibilidade mínima de 25 UI/L ou unidades equivalentes de hormônio gonadotrofina coriônica humana) dentro de 24 horas antes do início do medicamento do estudo; As mulheres não devem estar amamentando.
• As mulheres com potencial para engravidar devem concordar em seguir as instruções do(s) método(s) de contracepção durante o tratamento com o(s) medicamento(s) do estudo mais 5 meias-vidas do medicamento do estudo mais 30 dias (duração do ciclo ovulatório). As meias-vidas de nivolumab e ipilimumab são de até 25 dias e 18 dias, respectivamente. Dada a natureza cega deste estudo, o WOCBP deve, portanto, usar um método adequado para evitar a gravidez por um total de 23 semanas após a conclusão do tratamento.
• Os homens sexualmente ativos com WOCBP devem concordar em seguir as instruções para o(s) método(s) de contracepção durante o tratamento com o(s) medicamento(s) do estudo mais 5 meias-vidas do(s) medicamento(s) do estudo mais 90 dias (duração da renovação do esperma) . As meias-vidas de nivolumab e ipilimumab são de até 25 dias e 18 dias, respectivamente. Dada a natureza cega deste estudo, os homens devem, portanto, usar um método contraceptivo adequado por um total de 31 semanas após o término do tratamento.
• Homens azoospérmicos e WOCBP que são continuamente não heterossexualmente ativos estão isentos de requisitos contraceptivos. No entanto, elas ainda devem passar por testes de gravidez, conforme descrito nesta seção.

Critério de exclusão:

• Pacientes com meningite carcinomatose ou história de melanoma ocular/uveal são excluídos.
• Pacientes com malignidades não melanoma anteriores são excluídos, a menos que uma ressecção completa ou remissão tenha sido alcançada pelo menos 2 anos antes da entrada no estudo e nenhuma terapia adicional seja necessária ou prevista para ser necessária durante o período do estudo (as exceções incluem, mas não estão limitadas a, pele não melanoma câncer de bexiga in situ, câncer gástrico in situ ou tumor estromal gastrointestinal, câncer de cólon in situ, displasia/câncer cervical in situ ou carcinoma de mama in situ).
• Pacientes com doença autoimune ativa, conhecida ou suspeita. Pacientes com diabetes melito tipo I, hipotireoidismo residual devido a tireoidite autoimune que requer apenas reposição hormonal ou distúrbios de pele (como vitiligo, psoríase ou alopecia) que não requerem tratamento sistêmico podem se inscrever. Para quaisquer casos de incerteza, recomenda-se que o Investigador Principal seja consultado antes de assinar o consentimento informado.
• Pacientes com uma condição que requer tratamento sistêmico com corticosteroides (≥ 10 mg diários de prednisona ou equivalente) ou outros medicamentos imunossupressores dentro de 14 dias após a administração do medicamento em estudo. Esteróides inalatórios ou tópicos são permitidos na ausência de doença autoimune ativa.
• Terapia prévia para melanoma com as seguintes exceções que são permitidas: 1) cirurgia para a(s) lesão(ões) de melanoma, 2) RT adjuvante após ressecção neurocirúrgica para lesões do SNC e 3) IFN adjuvante anterior (ver qualificador abaixo). Especificamente, pacientes que receberam terapia anterior com anticorpo anti-PD-1, anti PD L1, anti-PD-L2, anti-CD137 ou anti-CTLA-4 (incluindo ipilimumabe ou qualquer outro anticorpo ou medicamento direcionado especificamente à co-estimulação de células T ou caminhos de ponto de verificação) não são elegíveis. • O tratamento prévio com IFN adjuvante é permitido se concluído ≥ 3 meses antes do tratamento.
• Tratamento direcionado contra o melanoma (por exemplo, quimioterapia, agentes direcionados, bioterapia, perfusão de membros) que é administrado após uma ressecção completa anterior, exceto radiação adjuvante após ressecção neurocirúrgica e IFN para melanoma ressecado.
• Terapia prévia com inibidor de histona desacetilase.
• Qualquer uma das seguintes anormalidades laboratoriais:
• CAN < 1.500/µL
• Contagem de plaquetas < 100.000/µL
• Fatores de crescimento hematológicos não são permitidos na triagem ou durante o primeiro ciclo de tratamento
• Hemoglobina < 9 g/dL (< 5,5 mmol/L; transfusão prévia de glóbulos vermelhos é permitida)
• Creatinina > 1,5 × LSN
• AST ou ALT > 2,5 × LSN. Para pacientes com metástase hepática, AST ou ALT > 5 × LSN
• Bilirrubina total sérica > 1,5 mg/dL ou > 3 × LSN para pacientes com hiperbilirrubinemia benigna hereditária
• Intervalo QT corrigido (QTc) usando o valor da fórmula de Fridericia > 480 ms na triagem; história familiar ou pessoal de síndrome do QTc longo ou arritmias ventriculares, incluindo bigeminismo ventricular na triagem; história prévia de prolongamento do QTc induzido por drogas ou necessidade de tratamento com medicamentos conhecidos ou suspeitos de produzir intervalos QTc prolongados no eletrocardiograma (ECG).
• Insuficiência cardíaca congestiva (classe III ou IV da New York Heart Association), infarto do miocárdio 12 meses antes do início do tratamento do estudo ou angina pectoris instável ou mal controlada, incluindo angina pectoris variante de Prinzmetal.
• Qualquer distúrbio médico grave ou não controlado ou infecção ativa que, na opinião do investigador, possa aumentar o risco associado à participação no estudo, administração do medicamento do estudo ou que prejudique a capacidade do paciente de receber terapia de protocolo.
• Qualquer resultado de teste positivo para vírus da hepatite B ou vírus da hepatite C indicando infecção aguda ou crônica.
• História conhecida de teste positivo para o vírus da imunodeficiência humana ou síndrome de imunodeficiência adquirida conhecida.
• História de grau ≥ 3 de alergia a anticorpos monoclonais humanos.
• Prisioneiros ou pacientes encarcerados involuntariamente.
• Pacientes detidos compulsoriamente para tratamento de doenças psiquiátricas ou físicas (por exemplo, doenças infecciosas).
• Mulheres grávidas ou amamentando.
• Condições psicológicas, familiares, sociológicas ou geográficas que possam dificultar o cumprimento do protocolo do estudo e cronograma de acompanhamento; essas condições devem ser discutidas com o paciente antes do registro no estudo.