Un estudio de fase 1b del inhibidor selectivo de HDAC mocetinostat en combinación con ipilimumab y nivolumab en pacientes con melanoma irresecable en estadio III o estadio IV

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben haber firmado y fechado un formulario de consentimiento informado por escrito aprobado por la Junta de Revisión Institucional/Comité de Ética Independiente de acuerdo con las pautas regulatorias e institucionales. Esto debe obtenerse antes de la realización de cualquier procedimiento relacionado con el protocolo que no sea parte de la atención normal del paciente.
• Los pacientes deben estar dispuestos y ser capaces de cumplir con las visitas programadas, el programa de tratamiento, las pruebas de laboratorio, las biopsias de tumores y otros requisitos del estudio.
• Todos los pacientes deben estar en estadio IIIb/c o estadio IV según el Comité Conjunto Estadounidense sobre el Cáncer (AJCC) (7.ª edición) y tener un melanoma confirmado histológicamente que se considere no resecable quirúrgicamente para ser elegibles. Consulte el Manual de estadificación del cáncer del AJCC, 7.ª edición, para obtener una descripción del tumor, los ganglios linfáticos, la metástasis y la estadificación.
• Se permitirán todos los melanomas, excepto el melanoma ocular/uveal, independientemente del sitio primario de la enfermedad; los melanomas mucosos son elegibles.
• Los pacientes no deben haber recibido tratamiento anticancerígeno previo por enfermedad metastásica (por ejemplo, pero no limitado a, sistémico, local, radiación, radiofármaco).

• Excepciones: Cirugía para melanoma y/o radioterapia cerebral posterior a la resección (RT) si hay metástasis en el sistema nervioso central (SNC) y/o tratamiento previo con interferón adyuvante (IFN) (como se describe en el Criterio de exclusión 2).

  --Todos los pacientes deben tener el estado de su enfermedad documentado mediante un examen físico completo y estudios de imágenes dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio. Los estudios por imágenes deben incluir una tomografía computarizada (TC) del cuello, el tórax, el abdomen, la pelvis y todos los sitios conocidos de enfermedad resecada en el contexto de la enfermedad en estadio IIIb/c o estadio IV, y resonancia magnética nuclear (RMN), TC permitida si la RM está contraindicada).

• El conjunto completo de imágenes radiográficas de referencia debe estar disponible antes de iniciar el tratamiento.
• Puntuación del estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1.
• Se debe proporcionar tejido tumoral del sitio resecado de la enfermedad para análisis de biomarcadores.

• Las metástasis del SNC tratadas previamente deben estar sin evidencia de recurrencia en la resonancia magnética durante al menos 4 semanas después del tratamiento. Los pacientes deben estar sin dosis inmunosupresoras de esteroides sistémicos (≥ 10 mg/día de prednisona o equivalente) durante al menos 14 días antes de la administración del fármaco del estudio y deben haber vuelto al estado neurológico basal después de la operación.

  • El período de estabilidad de 4 semanas se mide después de completar las intervenciones neurológicas (es decir, cirugía y/o radiación).
• Además de la neurocirugía para tratar las metástasis del SNC, se permite la radiación adyuvante después de la resección de la metástasis del SNC. Las dosis inmunosupresoras de esteroides sistémicos (dosis ≥ 10 mg/día de prednisona o equivalente) deben interrumpirse al menos 14 días antes de la administración del fármaco del estudio.
• La cirugía previa que requirió anestesia general debe completarse al menos 4 semanas antes de la administración del fármaco del estudio. La cirugía que requiera anestesia local/epidural debe completarse al menos 72 horas antes de la administración del fármaco del estudio.
• Todos los requisitos de laboratorio de referencia se evaluarán y se deben obtener dentro de los 14 días posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio. Los valores de laboratorio de detección deben cumplir con los siguientes criterios:
• Glóbulos blancos ≥ 2000/µL
• Neutrófilos ≥ 1500/µL
• Plaquetas ≥ 100 × 10³/µL
• Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL
• Creatinina sérica ≤ 1,5 × límite superior normal (LSN) o aclaramiento de creatinina > 40 ml/minuto (usando la fórmula de Cockcroft/Gault)
• Reinscripción del paciente: este estudio permite la reinscripción de un paciente que ha interrumpido el estudio debido a una falla en la evaluación (es decir, el paciente no ha recibido la dosis/no ha sido tratado). Si se vuelve a inscribir, el paciente debe volver a dar su consentimiento.
• Hombres y mujeres ≥ 18 años de edad.
• Las mujeres en edad fértil (WOCBP, por sus siglas en inglés) deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa (sensibilidad mínima de 25 UI/L o unidades equivalentes de hormona gonadotropina coriónica humana) dentro de las 24 horas anteriores al inicio del fármaco del estudio; Las mujeres no deben estar amamantando.
• Las mujeres en edad fértil deben aceptar seguir las instrucciones de los métodos anticonceptivos durante la duración del tratamiento con el fármaco del estudio más 5 semividas del fármaco del estudio más 30 días (duración del ciclo ovulatorio). Las vidas medias de nivolumab e ipilimumab son de hasta 25 y 18 días, respectivamente. Dada la naturaleza ciega de este estudio, WOCBP debe utilizar un método adecuado para evitar el embarazo durante un total de 23 semanas posteriores a la finalización del tratamiento.
• Los hombres sexualmente activos con WOCBP deben aceptar seguir las instrucciones de los métodos anticonceptivos durante la duración del tratamiento con los medicamentos del estudio más 5 vidas medias de los medicamentos del estudio más 90 días (duración del recambio de esperma) . Las vidas medias de nivolumab e ipilimumab son de hasta 25 y 18 días, respectivamente. Dada la naturaleza ciega de este estudio, los hombres deben usar un método anticonceptivo adecuado durante un total de 31 semanas posteriores a la finalización del tratamiento.
• Los varones azoospérmicos y WOCBP que continuamente no son heterosexualmente activos están exentos de los requisitos anticonceptivos. Sin embargo, aún deben someterse a pruebas de embarazo como se describe en esta sección.

Criterio de exclusión:

• Se excluyen los pacientes con carcinomatosis, meningitis o antecedentes de melanoma ocular/uveal.
• Se excluyen los pacientes con neoplasias malignas no melanoma anteriores, a menos que se haya logrado una resección completa o una remisión al menos 2 años antes del ingreso al estudio y no se requiera ni se anticipe que se requiera terapia adicional durante el período del estudio (las excepciones incluyen, entre otras, cánceres de piel no melanoma). cáncer de vejiga in situ, cáncer gástrico in situ o tumor del estroma gastrointestinal, cáncer de colon in situ, cáncer/displasia cervical in situ o carcinoma de mama in situ).
• Pacientes con enfermedad autoinmune activa, conocida o sospechada. Se permite la inscripción de pacientes con diabetes mellitus tipo I, hipotiroidismo residual debido a tiroiditis autoinmune que solo requiera reemplazo hormonal o trastornos de la piel (como vitíligo, psoriasis o alopecia) que no requieran tratamiento sistémico. Para cualquier caso de incertidumbre, se recomienda consultar al Investigador Principal antes de firmar el consentimiento informado.
• Pacientes con una afección que requiera tratamiento sistémico con corticosteroides (≥ 10 mg diarios de prednisona o equivalente) u otros medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días posteriores a la administración del fármaco del estudio. Los esteroides inhalados o tópicos están permitidos en ausencia de una enfermedad autoinmune activa.
• Terapia previa para melanoma con las siguientes excepciones que están permitidas: 1) cirugía para la(s) lesión(es) de melanoma, 2) RT adyuvante después de la resección neuroquirúrgica para lesiones del SNC, y 3) IFN adyuvante previo (consulte el calificador a continuación). Específicamente, los pacientes que recibieron terapia previa con anticuerpos anti-PD-1, anti PD L1, anti-PD-L2, anti-CD137 o anti-CTLA-4 (incluido ipilimumab o cualquier otro anticuerpo o fármaco dirigido específicamente a la coestimulación de células T o caminos de puntos de control) no son elegibles. • Se permite el tratamiento previo con IFN adyuvante si se completó ≥ 3 meses antes del tratamiento.
• Tratamiento dirigido contra el melanoma (p. ej., quimioterapia, agentes dirigidos, bioterapia, perfusión de extremidades) que se administra después de una resección completa previa que no sea radiación adyuvante después de la resección neuroquirúrgica e IFN para el melanoma resecado.
• Terapia previa con inhibidor de histona desacetilasa.
• Cualquiera de las siguientes anomalías de laboratorio:
• RAN < 1500/µL
• Recuento de plaquetas < 100.000/µL
• Los factores de crecimiento hematológico no están permitidos en la selección ni durante el primer ciclo de tratamiento.
• Hemoglobina < 9 g/dL (< 5,5 mmol/L; se permite una transfusión previa de glóbulos rojos)
• Creatinina > 1,5 × LSN
• AST o ALT > 2,5 × LSN. Para pacientes con metástasis hepática, AST o ALT > 5 × LSN
• Bilirrubina sérica total > 1,5 mg/dl o > 3 × ULN para pacientes con hiperbilirrubinemia benigna hereditaria
• Intervalo QT corregido (QTc) utilizando el valor de la fórmula de Fridericia > 480 ms en la selección; antecedentes familiares o personales de síndrome de QTc prolongado o arritmias ventriculares, incluido el bigeminismo ventricular en la selección; antecedentes de prolongación del intervalo QTc inducida por fármacos o la necesidad de tratamiento con medicamentos que se sabe o se sospecha que producen intervalos QTc prolongados en el electrocardiograma (ECG).
• Insuficiencia cardíaca congestiva (clase III o IV de la New York Heart Association), infarto de miocardio en los 12 meses anteriores al inicio del tratamiento del estudio o angina de pecho inestable o mal controlada, incluida la angina de pecho variante de Prinzmetal.
• Cualquier trastorno médico grave o no controlado o infección activa que, en opinión del investigador, pueda aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio, la administración del fármaco del estudio o que pueda afectar la capacidad del paciente para recibir la terapia del protocolo.
• Cualquier resultado positivo de la prueba para el virus de la hepatitis B o el virus de la hepatitis C que indique una infección aguda o crónica.
• Antecedentes conocidos de pruebas positivas para el virus de la inmunodeficiencia humana o síndrome de inmunodeficiencia adquirida conocido.
• Antecedentes de alergia de grado ≥ 3 a los anticuerpos monoclonales humanos.
• Prisioneros o pacientes que son encarcelados involuntariamente.
• Pacientes detenidos obligatoriamente para el tratamiento de una enfermedad psiquiátrica o física (p. ej., una enfermedad infecciosa).
• Mujeres embarazadas o lactantes.
• Condiciones psicológicas, familiares, sociológicas o geográficas que potencialmente dificulten el cumplimiento del protocolo del estudio y el calendario de seguimiento; esas condiciones deben discutirse con el paciente antes de registrarse en el ensayo.