Badanie fazy 1b selektywnego inhibitora HDAC, mocetinostatu, w skojarzeniu z ipilimumabem i niwolumabem u pacjentów z nieoperacyjnym czerniakiem w stadium III lub IV

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci muszą mieć podpisany i opatrzony datą formularz pisemnej świadomej zgody zatwierdzony przez Instytucjonalną Komisję Rewizyjną/Niezależną Komisję Etyczną zgodnie z wytycznymi regulacyjnymi i instytucjonalnymi. Należy to uzyskać przed wykonaniem jakichkolwiek procedur związanych z protokołem, które nie są częścią normalnej opieki nad pacjentem
• Pacjenci muszą być chętni i zdolni do przestrzegania zaplanowanych wizyt, harmonogramu leczenia, badań laboratoryjnych, biopsji guza i innych wymagań badania.
• Wszyscy pacjenci muszą być w stadium IIIb/c lub IV według Amerykańskiego Wspólnego Komitetu ds. Raka (AJCC) (wydanie 7) i mieć potwierdzonego histologicznie czerniaka, który jest uważany za nieoperacyjnego chirurgicznie, aby kwalifikować się. Proszę odnieść się do AJCC Cancer Staging Manual, wydanie 7, aby zapoznać się z opisem guza, węzła chłonnego, przerzutów i stopnia zaawansowania.
• Wszystkie czerniaki, z wyjątkiem czerniaka gałki ocznej/naczyniówki oka, niezależnie od pierwotnego umiejscowienia choroby, będą dozwolone; kwalifikują się czerniaki błon śluzowych.
• Pacjenci nie mogą otrzymywać wcześniejszego leczenia przeciwnowotworowego choroby przerzutowej (na przykład między innymi ogólnoustrojowego, miejscowego, radioterapii, radiofarmaceutycznego).

• Wyjątki: Operacja czerniaka i/lub radioterapia mózgu (RT) po resekcji w przypadku przerzutów do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) i/lub wcześniejsze leczenie uzupełniające interferonem (IFN) (zgodnie z opisem w Kryterium wykluczenia 2).

  --Wszyscy pacjenci muszą mieć udokumentowany status choroby za pomocą pełnego badania fizykalnego i badań obrazowych w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Badania obrazowe muszą obejmować tomografię komputerową (CT) szyi, klatki piersiowej, jamy brzusznej, miednicy i wszystkich znanych miejsc resekcji choroby w stadium IIIb/c lub IV stadium choroby oraz rezonans magnetyczny mózgu ([MRI], CT dopuszczalne, jeśli MRI jest przeciwwskazane).

• Pełny zestaw wyjściowych zdjęć radiologicznych musi być dostępny przed rozpoczęciem leczenia.
• Ocena stanu sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1.
• Do analizy biomarkerów należy dostarczyć tkankę guza z wyciętego miejsca choroby

• Uprzednio leczone przerzuty do OUN nie mogą wykazywać nawrotu w badaniu MRI przez co najmniej 4 tygodnie po leczeniu. Pacjenci muszą być odstawieni od immunosupresyjnych dawek ogólnoustrojowych steroidów (≥ 10 mg/dobę prednizonu lub odpowiednika) przez co najmniej 14 dni przed podaniem badanego leku, a po operacji muszą powrócić do wyjściowego stanu neurologicznego

  • Czterotygodniowy okres stabilizacji jest mierzony po zakończeniu interwencji neurologicznych (tj. zabiegu chirurgicznego i/lub radioterapii).
• Oprócz neurochirurgii w leczeniu przerzutów do OUN dopuszcza się radioterapię uzupełniającą po resekcji przerzutów do OUN. Dawki immunosupresyjne ogólnoustrojowych steroidów (dawki ≥ 10 mg/dobę prednizonu lub równoważne) należy przerwać co najmniej 14 dni przed podaniem badanego leku.
• Wcześniejsza operacja, która wymagała znieczulenia ogólnego, musi zostać zakończona co najmniej 4 tygodnie przed podaniem badanego leku. Operacja wymagająca znieczulenia miejscowego/zewnątrzoponowego musi zostać zakończona co najmniej 72 godziny przed podaniem badanego leku.
• Wszystkie podstawowe wymagania laboratoryjne zostaną ocenione i powinny zostać spełnione w ciągu 14 dni od podania pierwszej dawki badanego leku. Przesiewowe wartości laboratoryjne muszą spełniać następujące kryteria:
• Białe krwinki ≥ 2000/µl
• Neutrofile ≥ 1500/µl
• Płytki krwi ≥ 100 × 10³/µL
• Hemoglobina ≥ 9,0 g/dl
• Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 × górna granica normy (GGN) lub klirens kreatyniny > 40 ml/min (zgodnie ze wzorem Cockcrofta/Gaulta)
• Ponowna rejestracja pacjenta: To badanie pozwala na ponowną rejestrację pacjenta, który przerwał badanie z powodu niepowodzenia badania przesiewowego (tj. pacjent nie otrzymał dawki/nie był leczony). W przypadku ponownej rejestracji pacjent musi uzyskać ponowną zgodę.
• Mężczyźni i kobiety w wieku ≥ 18 lat.
• Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu (minimalna czułość 25 IU/L lub równoważne jednostki ludzkiego hormonu gonadotropiny kosmówkowej) w ciągu 24 godzin przed rozpoczęciem przyjmowania badanego leku.; Kobiety nie mogą karmić piersią.
• Kobiety w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na przestrzeganie instrukcji dotyczących metod antykoncepcji przez cały okres leczenia badanym lekiem plus 5 okresów półtrwania badanego leku plus 30 dni (czas trwania cyklu owulacyjnego). Okres półtrwania niwolumabu i ipilimumabu wynosi odpowiednio do 25 dni i 18 dni. Biorąc pod uwagę ślepy charakter tego badania, WOCBP powinien zatem zastosować odpowiednią metodę, aby uniknąć ciąży w sumie przez 23 tygodnie po zakończeniu leczenia.
• Mężczyźni aktywni seksualnie z WOCBP muszą wyrazić zgodę na przestrzeganie instrukcji dotyczących metod antykoncepcji na czas leczenia badanym lekiem plus 5 okresów półtrwania badanego leku plus 90 dni (czas obrotu plemników) . Okresy półtrwania niwolumabu i ipilimumabu wynoszą odpowiednio do 25 i 18 dni. Biorąc pod uwagę ślepy charakter tego badania, mężczyźni powinni stosować odpowiednią metodę antykoncepcji łącznie przez 31 tygodni po zakończeniu leczenia.
• Mężczyźni z azoospermią i WOCBP, którzy stale nie są aktywni heteroseksualnie, są zwolnieni z obowiązku stosowania antykoncepcji. Jednak nadal muszą przejść testy ciążowe, jak opisano w tej sekcji.

Kryteria wyłączenia:

• Wykluczeni są pacjenci z rakowym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych lub czerniakiem gałki ocznej/naczyniówki oka w wywiadzie.
• Pacjenci z wcześniejszymi nieczerniakowymi nowotworami złośliwymi są wykluczeni, chyba że uzyskano całkowitą resekcję lub remisję co najmniej 2 lata przed włączeniem do badania i nie jest wymagana ani nie przewiduje się konieczności stosowania dodatkowej terapii w okresie badania (wyjątki obejmują między innymi nieczerniakowe skóry raki, rak pęcherza moczowego in situ, rak żołądka in situ lub nowotwór podścieliska przewodu pokarmowego, rak okrężnicy in situ, rak/dysplazja szyjki macicy in situ lub rak sutka in situ).
• Pacjenci z czynną, znaną lub podejrzewaną chorobą autoimmunologiczną. Pacjenci z cukrzycą typu I, resztkową niedoczynnością tarczycy spowodowaną autoimmunologicznym zapaleniem tarczycy wymagającym jedynie hormonalnej terapii zastępczej lub chorobami skóry (takimi jak bielactwo, łuszczyca lub łysienie) nie wymagającymi leczenia ogólnoustrojowego. W przypadku jakichkolwiek wątpliwości zaleca się konsultację z głównym badaczem przed podpisaniem świadomej zgody.
• Pacjenci ze stanem wymagającym ogólnoustrojowego leczenia kortykosteroidami (≥ 10 mg prednizonu na dobę lub jego odpowiednikiem) lub innymi lekami immunosupresyjnymi w ciągu 14 dni od podania badanego leku. Wziewne lub miejscowe steroidy są dozwolone w przypadku braku aktywnej choroby autoimmunologicznej.
• Wcześniejsze leczenie czerniaka z następującymi wyjątkami, które są dozwolone: ​​1) operacja zmiany(-ów) czerniaka, 2) adjuwantowa RT po neurochirurgicznej resekcji zmian w OUN i 3) wcześniejsza adiuwantowa IFN (patrz kwalifikator poniżej). W szczególności pacjenci, którzy otrzymali wcześniej leczenie przeciwciałami anty-PD-1, anty-PD L1, anty-PD-L2, anty-CD137 lub anty-CTLA-4 (w tym ipilimumabem lub jakimkolwiek innym przeciwciałem lub lekiem swoiście ukierunkowanym na kostymulację limfocytów T lub ścieżki punktów kontrolnych) nie kwalifikują się. • Wcześniejsze leczenie uzupełniającym IFN jest dozwolone, jeśli zostało zakończone ≥ 3 miesiące przed leczeniem.
• Leczenie skierowane przeciwko czerniakowi (np. chemioterapia, środki celowane, bioterapia, perfuzja kończyny) podawane po wcześniejszej całkowitej resekcji inne niż radioterapia uzupełniająca po resekcji neurochirurgicznej i IFN w przypadku resekcji czerniaka.
• Wcześniejsza terapia inhibitorem deacetylazy histonowej.
• Każda z następujących nieprawidłowości laboratoryjnych:
• ANC < 1500/µL
• Liczba płytek krwi < 100 000/µl
• Hematologiczne czynniki wzrostu nie są dozwolone podczas badań przesiewowych ani podczas pierwszego cyklu leczenia
• Hemoglobina < 9 g/dl (< 5,5 mmol/l; dozwolona jest wcześniejsza transfuzja krwinek czerwonych)
• Kreatynina > 1,5 × GGN
• AspAT lub AlAT > 2,5 × GGN. U pacjentów z przerzutami do wątroby, AspAT lub AlAT > 5 × GGN
• Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy > 1,5 mg/dl lub > 3 × GGN u pacjentów z dziedziczną łagodną hiperbilirubinemią
• Skorygowany odstęp QT (QTc) przy użyciu wzoru Fridericia > 480 ms podczas badania przesiewowego; rodzinna lub osobista historia zespołu wydłużonego odstępu QTc lub komorowych zaburzeń rytmu, w tym bigeminy komorowej podczas badania przesiewowego; wcześniejsze wydłużenie odstępu QTc wywołane lekami lub konieczność leczenia lekami, o których wiadomo lub podejrzewa się, że powodują wydłużenie odstępów QTc w elektrokardiogramie (EKG).
• Zastoinowa niewydolność serca (klasa III lub IV według NYHA), zawał mięśnia sercowego w ciągu 12 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania lub niestabilna lub słabo kontrolowana dławica piersiowa, w tym dławica piersiowa typu Prinzmetala.
• Każde poważne lub niekontrolowane zaburzenie medyczne lub aktywna infekcja, które w opinii badacza mogą zwiększyć ryzyko związane z udziałem w badaniu, podawaniem badanego leku lub osłabić zdolność pacjenta do poddania się terapii zgodnej z protokołem.
• Każdy pozytywny wynik testu na obecność wirusa zapalenia wątroby typu B lub wirusa zapalenia wątroby typu C wskazujący na ostrą lub przewlekłą infekcję.
• Znana historia pozytywnych testów na obecność ludzkiego wirusa niedoboru odporności lub znanego zespołu nabytego niedoboru odporności.
• Historia alergii stopnia ≥ 3 na ludzkie przeciwciała monoklonalne.
• Więźniowie lub pacjenci niedobrowolnie uwięzieni.
• Pacjenci przymusowo zatrzymani w celu leczenia choroby psychicznej lub fizycznej (np. choroby zakaźnej).
• Kobiety w ciąży lub karmiące.
• Warunki psychologiczne, rodzinne, socjologiczne lub geograficzne, które potencjalnie utrudniają przestrzeganie protokołu badania i harmonogramu obserwacji; warunki te należy omówić z pacjentem przed rejestracją do badania.