Een fase 1b-studie van de selectieve HDAC-remmer mocetinostat in combinatie met ipilimumab en nivolumab bij patiënten met inoperabel stadium III of stadium IV melanoom

Inclusiecriteria:

• Patiënten moeten een door de Institutional Review Board/Independent Ethics Committee goedgekeurd schriftelijk geïnformeerd toestemmingsformulier hebben ondertekend en gedateerd in overeenstemming met regelgevende en institutionele richtlijnen. Dit moet worden verkregen voordat protocolgerelateerde procedures worden uitgevoerd die geen deel uitmaken van de normale patiëntenzorg
• Patiënten moeten bereid en in staat zijn om te voldoen aan geplande bezoeken, behandelingsschema's, laboratoriumtests, tumorbiopten en andere vereisten van het onderzoek.
• Alle patiënten moeten stadium IIIb/c of ​​stadium IV zijn volgens de American Joint Committee on Cancer (AJCC) (7e editie) en een histologisch bevestigd melanoom hebben waarvan wordt aangenomen dat het chirurgisch inoperabel is om in aanmerking te komen. Raadpleeg de AJCC Cancer Staging Manual, 7e editie voor een beschrijving van tumor, lymfeklieren, metastase en stadiëring.
• Alle melanomen, behalve oculair/oogmelanoom, ongeacht de primaire plaats van de ziekte, zijn toegestaan; mucosale melanomen komen in aanmerking.
• Patiënten mogen geen eerdere antikankerbehandeling hebben gekregen voor gemetastaseerde ziekte (bijvoorbeeld, maar niet beperkt tot, systemisch, lokaal, bestraling, radiofarmaca).

• Uitzonderingen: Chirurgie voor melanoom en/of postresectie hersenbestraling (RT) bij uitzaaiingen in het centrale zenuwstelsel (CZS) en/of eerdere behandeling met adjuvant interferon (IFN) (zoals beschreven in Uitsluitingscriterium 2).

  --Bij alle patiënten moet hun ziektestatus worden gedocumenteerd door middel van een volledig lichamelijk onderzoek en beeldvormende onderzoeken binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Beeldvormingsonderzoeken moeten computertomografie (CT)-scan van nek, borst, buik, bekken en alle bekende plaatsen van gereseceerde ziekte in de setting van stadium IIIb/c of ​​stadium IV omvatten, en beeldvorming door magnetische resonantie van de hersenen ([MRI], CT toegestaan ​​als MRI gecontra-indiceerd is).

• De volledige set radiografische basislijnbeelden moet beschikbaar zijn voordat de behandeling wordt gestart.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatusscore van 0 of 1.
• Tumorweefsel van de uitgesneden plaats van de ziekte moet worden verstrekt voor biomarkeranalyses

• Eerder behandelde CZS-metastasen moeten gedurende ten minste 4 weken na de behandeling zonder MRI-bewijs van recidief zijn. Patiënten moeten van immunosuppressieve doses systemische steroïden (≥ 10 mg / dag prednison of equivalent) zijn gedurende ten minste 14 dagen voorafgaand aan de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel en moeten postoperatief zijn teruggekeerd naar de neurologische basislijnstatus

  • De stabiliteitsperiode van 4 weken wordt gemeten na voltooiing van de neurologische interventies (dwz chirurgie en/of bestraling).
• Naast neurochirurgie om CZS-metastasen te behandelen, is adjuvante bestraling na resectie van CZS-metastasen toegestaan. Immunosuppressieve doses van systemische steroïden (doses ≥ 10 mg/dag prednison of equivalent) moeten ten minste 14 dagen vóór toediening van het onderzoeksgeneesmiddel worden stopgezet.
• Eerdere operaties waarvoor algehele anesthesie nodig was, moeten ten minste 4 weken voor toediening van het onderzoeksgeneesmiddel zijn voltooid. Chirurgie waarvoor lokale/epidurale anesthesie nodig is, moet ten minste 72 uur vóór toediening van het onderzoeksgeneesmiddel zijn voltooid.
• Alle baseline laboratoriumvereisten zullen worden beoordeeld en moeten binnen 14 dagen na de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel worden verkregen. Screeningslaboratoriumwaarden moeten voldoen aan de volgende criteria:
• Witte bloedcellen ≥ 2000/µL
• Neutrofielen ≥ 1500/µL
• Bloedplaatjes ≥ 100 × 10³/µL
• Hemoglobine ≥ 9,0 g/dl
• Serumcreatinine ≤ 1,5 × bovengrens van normaal (ULN) of creatinineklaring > 40 ml/minuut (met Cockcroft/Gault-formule)
• Patiënt herinschrijving: Deze studie staat de herinschrijving toe van een patiënt die de studie heeft stopgezet wegens een screeningfout (dwz patiënt heeft geen dosis gekregen/is niet behandeld). Bij herinschrijving moet de patiënt opnieuw toestemming krijgen.
• Mannen en vrouwen ≥ 18 jaar.
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) moeten een negatieve zwangerschapstest in serum of urine ondergaan (minimale gevoeligheid 25 IE/L of equivalente eenheden humaan choriongonadotrofine hormoon) binnen 24 uur voorafgaand aan de start van het onderzoeksgeneesmiddel.; Vrouwen mogen geen borstvoeding geven.
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten ermee instemmen de instructies voor anticonceptiemethode(n) op te volgen voor de duur van de behandeling met het/de onderzoeksgeneesmiddel(en) plus 5 halfwaardetijden van het onderzoeksgeneesmiddel plus 30 dagen (duur van de ovulatoire cyclus). De halfwaardetijden van nivolumab en ipilimumab zijn respectievelijk maximaal 25 dagen en 18 dagen. Gezien de geblindeerde aard van deze studie, zou WOCBP daarom een ​​adequate methode moeten gebruiken om zwangerschap te voorkomen gedurende in totaal 23 weken na voltooiing van de behandeling.
• Mannen die seksueel actief zijn met WOCBP moeten ermee instemmen de instructies voor anticonceptiemethode(n) op te volgen voor de duur van de behandeling met het/de onderzoeksgeneesmiddel(en) plus 5 halfwaardetijden van het/de onderzoeksgeneesmiddel(en) plus 90 dagen (duur van spermaturnover) . De halfwaardetijden van nivolumab en ipilimumab zijn respectievelijk maximaal 25 dagen en 18 dagen. Gezien de geblindeerde aard van dit onderzoek, dienen mannen daarom gedurende in totaal 31 weken na voltooiing van de behandeling een adequate anticonceptiemethode te gebruiken.
• Azoöspermische mannen en WOCBP die continu niet heteroseksueel actief zijn, zijn vrijgesteld van anticonceptievereisten. Ze moeten echter nog wel een zwangerschapstest ondergaan, zoals beschreven in deze rubriek.

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten met carcinomatose meningitis of een voorgeschiedenis van oculair/oogmelanoom zijn uitgesloten.
• Patiënten met eerdere niet-melanome maligniteiten worden uitgesloten, tenzij een volledige resectie of remissie werd bereikt ten minste 2 jaar voorafgaand aan deelname aan de studie en er geen aanvullende therapie nodig is of naar verwachting nodig zal zijn tijdens de onderzoeksperiode (uitzonderingen omvatten, maar zijn niet beperkt tot, niet-melanome huidaandoeningen). kankers, in situ blaaskanker, in situ maagkanker of gastro-intestinale stromale tumoren, in situ colonkankers, in situ baarmoederhalskanker/dysplasie of borstcarcinoom in situ).
• Patiënten met een actieve, bekende of vermoede auto-immuunziekte. Patiënten met diabetes mellitus type I, resterende hypothyreoïdie als gevolg van auto-immuunthyroïditis waarvoor alleen hormoonvervanging nodig is, of huidaandoeningen (zoals vitiligo, psoriasis of alopecia) die geen systemische behandeling vereisen, mogen zich inschrijven. Voor alle gevallen van onzekerheid wordt aanbevolen dat de hoofdonderzoeker wordt geraadpleegd voordat de geïnformeerde toestemming wordt ondertekend.
• Patiënten met een aandoening die systemische behandeling met ofwel corticosteroïden (≥ 10 mg prednison per dag of equivalent) of andere immunosuppressiva vereist binnen 14 dagen na toediening van het onderzoeksgeneesmiddel. Geïnhaleerde of lokale steroïden zijn toegestaan ​​bij afwezigheid van een actieve auto-immuunziekte.
• Voorafgaande therapie voor melanoom met de volgende toegestane uitzonderingen: 1) chirurgie voor de melanoomlaesie(s), 2) adjuvante RT na neurochirurgische resectie voor CZS-laesies, en 3) eerdere adjuvante IFN (zie kwalificatie hieronder). Met name patiënten die eerder zijn behandeld met anti-PD-1-, anti-PD L1-, anti-PD-L2-, anti-CD137- of anti-CTLA-4-antistoffen (waaronder ipilimumab of een ander antilichaam of geneesmiddel dat specifiek gericht is op T-celcostimulatie of checkpoint trajecten) komen niet in aanmerking. • Voorafgaande behandeling met adjuvante IFN is toegestaan ​​indien voltooid ≥ 3 maanden voorafgaand aan de behandeling.
• Behandeling gericht tegen het melanoom (bijv. chemotherapie, gerichte middelen, biotherapie, ledemaatperfusie) die wordt toegediend na een eerdere volledige resectie anders dan adjuvante bestraling na neurochirurgische resectie en IFN voor gereseceerd melanoom.
• Eerdere therapie met histondeacetylaseremmer.
• Een van de volgende laboratoriumafwijkingen:
• ANC < 1.500/µL
• Aantal bloedplaatjes < 100.000/µL
• Hematologische groeifactoren zijn niet toegestaan ​​bij screening of tijdens de eerste behandelingscyclus
• Hemoglobine < 9 g/dL (< 5,5 mmol/L; eerdere transfusie van rode bloedcellen is toegestaan)
• Creatinine > 1,5 × ULN
• AST of ALT > 2,5 × ULN. Voor patiënten met levermetastasen, ASAT of ALAT > 5 × ULN
• Serum totaal bilirubine > 1,5 mg/dL of > 3 × ULN voor patiënten met erfelijke goedaardige hyperbilirubinemie
• Gecorrigeerd QT-interval (QTc) met behulp van Fridericia's formule waarde > 480 msec bij screening; familie- of persoonlijke voorgeschiedenis van lang-QTc-syndroom of ventriculaire aritmieën waaronder ventriculaire bigeminie bij screening; voorgeschiedenis van door geneesmiddelen geïnduceerde QTc-verlenging of de noodzaak van behandeling met medicijnen waarvan bekend is of vermoed wordt dat ze verlengde QTc-intervallen op het elektrocardiogram (ECG) veroorzaken.
• Congestief hartfalen (New York Heart Association klasse III of IV), myocardinfarct binnen 12 maanden voor aanvang van de onderzoeksbehandeling, of instabiele of slecht onder controle gebrachte angina pectoris, waaronder Prinzmetal-variant angina pectoris.
• Elke ernstige of ongecontroleerde medische aandoening of actieve infectie die, naar de mening van de onderzoeker, het risico kan verhogen dat gepaard gaat met deelname aan het onderzoek, de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel, of het vermogen van de patiënt om protocoltherapie te ontvangen, kan verminderen.
• Elk positief testresultaat voor hepatitis B-virus of hepatitis C-virus wijst op een acute of chronische infectie.
• Bekende voorgeschiedenis van positief testen op humaan immunodeficiëntievirus of bekend verworven immunodeficiëntiesyndroom.
• Geschiedenis van graad ≥ 3 allergie voor menselijke monoklonale antilichamen.
• Gevangenen of patiënten die onvrijwillig zijn opgesloten.
• Patiënten die gedwongen worden vastgehouden voor behandeling van een psychiatrische of lichamelijke (bijv. infectieziekte) ziekte.
• Zwangere of zogende vrouwen.
• psychologische, familiale, sociologische of geografische omstandigheden die de naleving van het onderzoeksprotocol en het follow-upschema kunnen belemmeren; deze voorwaarden moeten met de patiënt worden besproken vóór registratie in het onderzoek.