Studie fáze 1b selektivního HDAC inhibitoru mocetinostatu v kombinaci s ipilimumabem a nivolumabem u pacientů s neresekovatelným melanomem stadia III nebo stadia IV

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti musí mít podepsaný a datovaný písemný informovaný souhlas schválený institucionální revizní radou/nezávislou etickou komisí v souladu s regulačními a institucionálními směrnicemi. To je nutné získat před provedením jakýchkoli postupů souvisejících s protokolem, které nejsou součástí běžné péče o pacienta
• Pacienti musí být ochotni a schopni dodržovat plánované návštěvy, plán léčby, laboratorní testy, biopsie nádorů a další požadavky studie.
• Všichni pacienti musí být ve stadiu IIIb/c nebo ve stadiu IV podle American Joint Committee on Cancer (AJCC) (7. vydání) a mít histologicky potvrzený melanom, který je považován za chirurgicky neresekovatelný, aby byli způsobilí. Popis nádoru, lymfatických uzlin, metastáz a stagingu naleznete v AJCC Cancer Staging Manual, 7. vydání.
• Budou povoleny všechny melanomy, kromě očního/uveálního melanomu, bez ohledu na primární místo onemocnění; vhodné jsou slizniční melanomy.
• Pacienti nesmějí podstoupit předchozí protirakovinnou léčbu metastatického onemocnění (například, ale bez omezení na, systémovou, lokální, radiační, radiofarmaka).

• Výjimky: Chirurgie melanomu a/nebo postresekční radioterapie mozku (RT) v případě metastáz do centrálního nervového systému (CNS) a/nebo předchozí léčba adjuvantním interferonem (IFN) (jak je popsáno ve vylučovacím kritériu 2).

  -- U všech pacientů musí být jejich stav onemocnění zdokumentován kompletním fyzikálním vyšetřením a zobrazovacími studiemi do 4 týdnů před první dávkou studovaného léku. Zobrazovací studie musí zahrnovat počítačovou tomografii (CT) skenování krku, hrudníku, břicha, pánve a všech známých míst resekovaného onemocnění při onemocnění stadia IIIb/c nebo stadia IV a zobrazování magnetickou rezonancí mozku ([MRI], mozku CT přípustné, pokud je MRI kontraindikováno).

• Před zahájením léčby musí být k dispozici kompletní soubor výchozích rentgenových snímků.
• Skóre stavu výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1.
• Nádorová tkáň z resekovaného místa onemocnění musí být poskytnuta pro analýzy biomarkerů

• Dříve léčené metastázy do CNS musí být bez MRI důkazu recidivy po dobu nejméně 4 týdnů po léčbě. Pacienti musí být bez imunosupresivních dávek systémových steroidů (≥ 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentu) po dobu nejméně 14 dnů před podáním studovaného léku a musí se pooperačně vrátit na neurologický výchozí stav

  • 4týdenní období stability se měří po dokončení neurologických intervencí (tj. operace a/nebo ozařování).
• Kromě neurochirurgie k léčbě metastáz do CNS je povoleno adjuvantní ozařování po resekci metastázy do CNS. Imunosupresivní dávky systémových steroidů (dávky ≥ 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentu) musí být vysazeny alespoň 14 dní před podáním studovaného léku.
• Předchozí operace, která vyžadovala celkovou anestezii, musí být dokončena alespoň 4 týdny před podáním studovaného léku. Operace vyžadující lokální/epidurální anestezii musí být dokončena alespoň 72 hodin před podáním studovaného léku.
• Budou posouzeny všechny základní laboratorní požadavky a měly by být získány do 14 dnů od první dávky studovaného léku. Laboratorní hodnoty screeningu musí splňovat následující kritéria:
• Bílé krvinky ≥ 2000/µl
• Neutrofily ≥ 1500/µL
• Krevní destičky ≥ 100 × 10³/µL
• Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl
• Sérový kreatinin ≤ 1,5 × horní hranice normálu (ULN) nebo clearance kreatininu > 40 ml/min (s použitím Cockcroft/Gaultova vzorce)
• Opětovné zařazení pacienta: Tato studie umožňuje opětovné zařazení pacienta, který přerušil studii z důvodu selhání screeningu (tj. pacientovi nebyla podána dávka/nebyl léčen). V případě opětovného zařazení musí pacient znovu souhlasit.
• Muži a ženy ve věku ≥ 18 let.
• Ženy ve fertilním věku (WOCBP) musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči (minimální citlivost 25 IU/L nebo ekvivalentní jednotky hormonu lidského choriového gonadotropinu) do 24 hodin před zahájením podávání studovaného léku.; Ženy nesmí kojit.
• Ženy ve fertilním věku musí souhlasit s tím, že se budou řídit pokyny pro metodu(y) antikoncepce po dobu léčby studovaným lékem(léky) plus 5 poločasů hodnoceného léku plus 30 dní (trvání ovulačního cyklu). Poločasy nivolumabu a ipilimumabu jsou až 25 dní, respektive 18 dní. Vzhledem k zaslepené povaze této studie by proto WOCBP měla používat adekvátní metodu k zabránění těhotenství po dobu celkem 23 týdnů po ukončení léčby.
• Muži, kteří jsou sexuálně aktivní s WOCBP, musí souhlasit s tím, že se budou řídit pokyny pro metodu(y) antikoncepce po dobu léčby studovaným lékem (léky) plus 5 poločasů rozpadu studovaného léku (léků) plus 90 dní (trvání obratu spermií) . Poločasy nivolumabu a ipilimumabu jsou až 25 dní, respektive 18 dní. Vzhledem k zaslepené povaze této studie by proto muži měli používat adekvátní metodu antikoncepce celkem 31 týdnů po ukončení léčby.
• Azoospermičtí muži a WOCBP, kteří nejsou trvale heterosexuálně aktivní, jsou osvobozeni od požadavků na antikoncepci. Stále však musí podstoupit těhotenský test, jak je popsáno v této části.

Kritéria vyloučení:

• Pacienti s karcinomatózní meningitidou nebo s očním/uveálním melanomem v anamnéze jsou vyloučeni.
• Pacienti s předchozími nemelanomovými malignitami jsou vyloučeni, pokud nebylo dosaženo kompletní resekce nebo remise alespoň 2 roky před vstupem do studie a během období studie není vyžadována ani se nepředpokládá, že bude vyžadována žádná další terapie (výjimky zahrnují, ale nejsou omezeny na nemelanomovou kůži rakoviny, in situ rakoviny močového měchýře, in situ rakoviny žaludku nebo gastrointestinálního stromálního tumoru, in situ rakoviny tlustého střeva, in situ rakoviny děložního čípku/dysplazie nebo karcinomu prsu in situ).
• Pacienti s aktivním, známým nebo suspektním autoimunitním onemocněním. Zapsat se mohou pacienti s diabetes mellitus I. typu, reziduální hypotyreózou způsobenou autoimunitní tyreoiditidou vyžadující pouze hormonální substituci nebo kožními poruchami (jako je vitiligo, psoriáza nebo alopecie), které nevyžadují systémovou léčbu. V případě jakýchkoli nejasností se doporučuje, aby byl před podpisem informovaného souhlasu konzultován hlavní zkoušející.
• Pacienti se stavem vyžadujícím systémovou léčbu buď kortikosteroidy (≥ 10 mg prednisonu denně nebo ekvivalent) nebo jinými imunosupresivními léky do 14 dnů od podání studovaného léku. Inhalační nebo topické steroidy jsou povoleny v nepřítomnosti aktivního autoimunitního onemocnění.
• Předchozí léčba melanomu s následujícími povolenými výjimkami: 1) operace melanomové léze (lézí), 2) adjuvantní RT po neurochirurgické resekci lézí CNS a 3) předchozí adjuvantní IFN (viz kvalifikátor níže). Konkrétně pacienti, kteří dříve dostávali léčbu protilátkou anti-PD-1, anti PD L1, anti-PD-L2, anti-CD137 nebo anti-CTLA-4 (včetně ipilimumabu nebo jakékoli jiné protilátky nebo léku specificky zaměřeného na kostimulaci T buněk nebo cesty kontrolních bodů) nejsou způsobilé. • Předchozí léčba adjuvantní IFN je povolena, pokud byla dokončena ≥ 3 měsíce před léčbou.
• Léčba zaměřená proti melanomu (např. chemoterapie, cílená činidla, bioterapie, perfuze končetiny), která je podávána po předchozí kompletní resekci jiné než adjuvantní ozařování po neurochirurgické resekci a IFN pro resekovaný melanom.
• Předchozí léčba inhibitorem histondeacetylázy.
• Jakákoli z následujících laboratorních abnormalit:
• ANC < 1500/ul
• Počet krevních destiček < 100 000/ul
• Hematologické růstové faktory nejsou povoleny při screeningu nebo během prvního cyklu léčby
• Hemoglobin < 9 g/dl (< 5,5 mmol/l; předchozí transfuze červených krvinek je povolena)
• Kreatinin > 1,5 × ULN
• AST nebo ALT > 2,5 × ULN. U pacientů s jaterními metastázami, AST nebo ALT > 5 × ULN
• Celkový bilirubin v séru > 1,5 mg/dl nebo > 3 × ULN u pacientů s hereditární benigní hyperbilirubinémií
• Korigovaný QT interval (QTc) pomocí Fridericiina vzorce hodnota > 480 ms při screeningu; rodinná nebo osobní anamnéza syndromu dlouhého QTc nebo ventrikulárních arytmií včetně ventrikulární bigeminie při screeningu; předchozí anamnéza lékem indukovaného prodloužení QTc nebo potřeba léčby léky, o nichž je známo nebo je podezření, že způsobují prodloužené QTc intervaly na elektrokardiogramu (EKG).
• Městnavé srdeční selhání (třída III nebo IV podle New York Heart Association), infarkt myokardu během 12 měsíců před zahájením studijní léčby nebo nestabilní nebo špatně kontrolovaná angina pectoris, včetně Prinzmetalovy varianty anginy pectoris.
• Jakákoli závažná nebo nekontrolovaná zdravotní porucha nebo aktivní infekce, která podle názoru zkoušejícího může zvýšit riziko spojené s účastí ve studii, podáváním léčiva ve studii nebo by mohla zhoršit schopnost pacienta přijímat protokolární terapii.
• Jakýkoli pozitivní výsledek testu na virus hepatitidy B nebo hepatitidy C naznačující akutní nebo chronickou infekci.
• Známá historie pozitivního testování na virus lidské imunodeficience nebo známý syndrom získané imunodeficience.
• Anamnéza alergie ≥ 3. stupně na lidské monoklonální protilátky.
• Vězni nebo pacienti, kteří jsou nedobrovolně uvězněni.
• Pacienti, kteří jsou povinně zadržováni kvůli léčbě psychiatrické nebo fyzické (např. infekční choroby) nemoci.
• Těhotné nebo kojící ženy.
• Psychologické, rodinné, sociologické nebo geografické podmínky, které potenciálně brání dodržování studijního protokolu a plánu sledování; tyto podmínky by měly být projednány s pacientem před registrací do studie.