Eine Phase-1b-Studie des selektiven HDAC-Inhibitors Mocetinostat in Kombination mit Ipilimumab und Nivolumab bei Patienten mit nicht resezierbarem Melanom im Stadium III oder Stadium IV

Einschlusskriterien:

• Die Patienten müssen eine vom Institutional Review Board/einer unabhängigen Ethikkommission genehmigte schriftliche Einverständniserklärung gemäß den behördlichen und institutionellen Richtlinien unterschrieben und datiert haben. Diese muss vor der Durchführung von protokollbezogenen Verfahren eingeholt werden, die nicht Teil der normalen Patientenversorgung sind
• Die Patienten müssen bereit und in der Lage sein, geplante Besuche, Behandlungspläne, Labortests, Tumorbiopsien und andere Anforderungen der Studie einzuhalten.
• Alle Patienten müssen gemäß dem American Joint Committee on Cancer (AJCC) (7. Ausgabe) entweder im Stadium IIIb/c oder im Stadium IV sein und ein histologisch bestätigtes Melanom haben, das als chirurgisch nicht resezierbar gilt, um in Frage zu kommen. Eine Beschreibung von Tumor, Lymphknoten, Metastasen und Staging finden Sie im AJCC Cancer Staging Manual, 7. Ausgabe.
• Alle Melanome, außer okulären/uvealen Melanomen, sind unabhängig von der primären Erkrankungsstelle zulässig; Schleimhautmelanome sind förderfähig.
• Die Patienten dürfen keine vorherige Krebsbehandlung für metastasierende Erkrankungen erhalten haben (z. B., aber nicht beschränkt auf systemische, lokale, Bestrahlung, Radiopharmaka).

• Ausnahmen: Operation des Melanoms und/oder Strahlentherapie (RT) des Gehirns nach der Resektion bei Metastasen des Zentralnervensystems (ZNS) und/oder vorherige Behandlung mit adjuvantem Interferon (IFN) (wie in Ausschlusskriterium 2 beschrieben).

  --Alle Patienten müssen ihren Krankheitsstatus durch eine vollständige körperliche Untersuchung und Bildgebungsstudien innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments dokumentieren lassen. Bildgebungsstudien müssen eine Computertomographie (CT) von Hals, Brust, Abdomen, Becken und allen bekannten Stellen einer resezierten Erkrankung im Rahmen einer Erkrankung im Stadium IIIb/c oder Stadium IV sowie eine Magnetresonanztomographie des Gehirns ([MRI], brain CT zulässig, wenn MRT kontraindiziert).

• Vor Beginn der Behandlung muss der vollständige Satz von Basislinien-Röntgenbildern verfügbar sein.
• Leistungsstatus-Score der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1.
• Für Biomarkeranalysen muss Tumorgewebe aus dem resezierten Krankheitsort bereitgestellt werden

• Vorbehandelte ZNS-Metastasen müssen mindestens 4 Wochen nach der Behandlung ohne MRT-Beweis für ein Wiederauftreten vorliegen. Die Patienten müssen vor der Verabreichung des Studienmedikaments mindestens 14 Tage lang keine immunsuppressiven Dosen von systemischen Steroiden (≥ 10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent) erhalten haben und müssen postoperativ in den neurologischen Ausgangszustand zurückgekehrt sein

  • Der 4-wöchige Stabilitätszeitraum wird nach Abschluss der neurologischen Eingriffe (dh Operation und/oder Bestrahlung) gemessen.
• Neben der Neurochirurgie zur Behandlung von ZNS-Metastasen ist eine adjuvante Bestrahlung nach Resektion von ZNS-Metastasen erlaubt. Immunsuppressive Dosen von systemischen Steroiden (Dosen ≥ 10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent) müssen mindestens 14 Tage vor der Verabreichung des Studienmedikaments abgesetzt werden.
• Vorherige Operationen, die eine Vollnarkose erforderten, müssen mindestens 4 Wochen vor der Verabreichung des Studienmedikaments abgeschlossen sein. Operationen, die eine Lokal-/Epiduralanästhesie erfordern, müssen mindestens 72 Stunden vor der Verabreichung des Studienmedikaments abgeschlossen sein.
• Alle grundlegenden Laboranforderungen werden bewertet und sollten innerhalb von 14 Tagen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments erreicht werden. Screening-Laborwerte müssen folgende Kriterien erfüllen:
• Weiße Blutkörperchen ≥ 2000/µL
• Neutrophile ≥ 1500/µl
• Blutplättchen ≥ 100 × 10³/µL
• Hämoglobin ≥ 9,0 g/dl
• Serumkreatinin ≤ 1,5 × Obergrenze des Normalwerts (ULN) oder Kreatinin-Clearance > 40 ml/Minute (unter Verwendung der Cockcroft/Gault-Formel)
• Wiedereinschreibung von Patienten: Diese Studie erlaubt die Wiedereinschreibung eines Patienten, der die Studie aufgrund eines Bildschirmversagens abgebrochen hat (dh der Patient wurde nicht behandelt/behandelt). Bei einer erneuten Aufnahme muss der Patient erneut eingewilligt werden.
• Männer und Frauen ≥ 18 Jahre.
• Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) müssen innerhalb von 24 Stunden vor Beginn der Studienmedikation einen negativen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest (Mindestempfindlichkeit 25 IE / l oder äquivalente Einheiten des menschlichen Choriongonadotropinhormons) haben.; Frauen dürfen nicht stillen.
• Frauen im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, die Anweisungen für die Verhütungsmethode(n) für die Dauer der Behandlung mit dem/den Studienmedikament(en) plus 5 Halbwertszeiten des Studienmedikaments plus 30 Tage (Dauer des Ovulationszyklus) zu befolgen. Die Halbwertszeit von Nivolumab und Ipilimumab beträgt bis zu 25 Tage bzw. 18 Tage. Angesichts des verblindeten Charakters dieser Studie sollte WOCBP daher eine angemessene Methode anwenden, um eine Schwangerschaft für insgesamt 23 Wochen nach Abschluss der Behandlung zu vermeiden.
• Männer, die mit WOCBP sexuell aktiv sind, müssen zustimmen, die Anweisungen für die Verhütungsmethode(n) für die Dauer der Behandlung mit dem/den Studienmedikament(en) plus 5 Halbwertszeiten des/der Studienmedikament(e) plus 90 Tage (Dauer des Spermienumsatzes) zu befolgen. . Die Halbwertszeit von Nivolumab und Ipilimumab beträgt bis zu 25 Tage bzw. 18 Tage. Angesichts des verblindeten Charakters dieser Studie sollten Männer daher für insgesamt 31 Wochen nach Abschluss der Behandlung eine angemessene Verhütungsmethode anwenden.
• Azoospermische Männer und WOCBP, die dauerhaft nicht heterosexuell aktiv sind, sind von der Verhütungspflicht befreit. Sie müssen sich jedoch weiterhin einem Schwangerschaftstest unterziehen, wie in diesem Abschnitt beschrieben.

Ausschlusskriterien:

• Patienten mit Karzinomatose-Meningitis oder einem okulären/uvealen Melanom in der Vorgeschichte sind ausgeschlossen.
• Patienten mit früheren bösartigen Nicht-Melanom-Tumoren sind ausgeschlossen, es sei denn, eine vollständige Resektion oder Remission wurde mindestens 2 Jahre vor Studieneintritt erreicht und es ist keine zusätzliche Therapie erforderlich oder wird voraussichtlich während des Studienzeitraums erforderlich sein (Ausnahmen umfassen, sind aber nicht beschränkt auf Nicht-Melanom-Haut Krebs, In-situ-Blasenkrebs, In-situ-Magenkrebs oder gastrointestinaler Stromatumor, In-situ-Kolonkrebs, In-situ-Zervixkrebs/-dysplasie oder Brustkrebs in situ).
• Patienten mit aktiver, bekannter oder vermuteter Autoimmunerkrankung. Patienten mit Typ-I-Diabetes mellitus, verbleibender Hypothyreose aufgrund einer Autoimmunthyreoiditis, die nur einen Hormonersatz erfordert, oder Hauterkrankungen (wie Vitiligo, Psoriasis oder Alopezie), die keine systemische Behandlung erfordern, dürfen aufgenommen werden. Bei Unsicherheiten wird empfohlen, vor der Unterzeichnung der Einverständniserklärung den leitenden Prüfarzt zu konsultieren.
• Patienten mit einer Erkrankung, die innerhalb von 14 Tagen nach Verabreichung des Studienmedikaments eine systemische Behandlung mit entweder Kortikosteroiden (≥ 10 mg täglich Prednison oder Äquivalent) oder anderen immunsuppressiven Medikamenten erfordert. Inhalative oder topische Steroide sind erlaubt, wenn keine aktive Autoimmunerkrankung vorliegt.
• Vorherige Melanomtherapie mit den folgenden zulässigen Ausnahmen: 1) Operation der Melanomläsion(en), 2) adjuvante RT nach neurochirurgischer Resektion von ZNS-Läsionen und 3) vorherige adjuvante IFN (siehe Qualifizierung unten). Insbesondere Patienten, die eine vorherige Therapie mit Anti-PD-1-, Anti-PD-L1-, Anti-PD-L2-, Anti-CD137- oder Anti-CTLA-4-Antikörpern (einschließlich Ipilimumab oder anderen Antikörpern oder Arzneimitteln, die speziell auf die Kostimulation von T-Zellen abzielen, bzw Kontrollpunktpfade) sind nicht förderfähig. • Eine vorherige Behandlung mit adjuvantem IFN ist zulässig, wenn sie ≥ 3 Monate vor der Behandlung abgeschlossen wurde.
• Gegen das Melanom gerichtete Behandlung (z. B. Chemotherapie, zielgerichtete Wirkstoffe, Biotherapie, Extremitätenperfusion), die nach einer vorherigen vollständigen Resektion verabreicht wird, mit Ausnahme von adjuvanter Bestrahlung nach neurochirurgischer Resektion und IFN für reseziertes Melanom.
• Vorherige Therapie mit Histon-Deacetylase-Hemmern.
• Jede der folgenden Laboranomalien:
• ANC < 1.500/µl
• Thrombozytenzahl < 100.000/µL
• Hämatologische Wachstumsfaktoren sind beim Screening oder während des ersten Behandlungszyklus nicht erlaubt
• Hämoglobin < 9 g/dL (< 5,5 mmol/L; vorherige Transfusion von roten Blutkörperchen ist erlaubt)
• Kreatinin > 1,5 × ULN
• AST oder ALT > 2,5 × ULN. Bei Patienten mit Lebermetastasen AST oder ALT > 5 × ULN
• Gesamtbilirubin im Serum > 1,5 mg/dL oder > 3 × ULN bei Patienten mit hereditärer gutartiger Hyperbilirubinämie
• Korrigiertes QT-Intervall (QTc) unter Verwendung von Fridericias Formelwert > 480 ms beim Screening; Familien- oder persönliche Vorgeschichte von Long-QTc-Syndrom oder ventrikulären Arrhythmien einschließlich ventrikulärer Bigeminie beim Screening; Vorgeschichte einer arzneimittelinduzierten QTc-Verlängerung oder die Notwendigkeit einer Behandlung mit Medikamenten, von denen bekannt ist oder vermutet wird, dass sie im Elektrokardiogramm (EKG) verlängerte QTc-Intervalle hervorrufen.
• Herzinsuffizienz (New York Heart Association Klasse III oder IV), Myokardinfarkt innerhalb von 12 Monaten vor Beginn der Studienbehandlung oder instabile oder schlecht kontrollierte Angina pectoris, einschließlich Angina pectoris der Prinzmetal-Variante.
• Jede schwerwiegende oder unkontrollierte medizinische Störung oder aktive Infektion, die nach Meinung des Prüfarztes das mit der Studienteilnahme oder der Verabreichung von Studienmedikamenten verbundene Risiko erhöhen oder die Fähigkeit des Patienten beeinträchtigen würde, eine Protokolltherapie zu erhalten.
• Jedes positive Testergebnis für das Hepatitis-B-Virus oder das Hepatitis-C-Virus, das auf eine akute oder chronische Infektion hinweist.
• Bekannte Vorgeschichte positiver Tests auf humanes Immunschwächevirus oder bekanntes erworbenes Immunschwächesyndrom.
• Vorgeschichte einer Allergie Grad ≥ 3 gegen humane monoklonale Antikörper.
• Gefangene oder Patienten, die unfreiwillig inhaftiert sind.
• Patienten, die zur Behandlung einer psychiatrischen oder körperlichen (z. B. Infektionskrankheit) Krankheit zwangsverwahrt werden.
• Schwangere oder stillende Frauen.
• Psychologische, familiäre, soziologische oder geografische Bedingungen, die die Einhaltung des Studienprotokolls und des Nachsorgeplans potenziell behindern; diese Bedingungen sollten vor der Registrierung in der Studie mit dem Patienten besprochen werden.