Undersøgelse af ORIC-101 i kombination med anticancerterapi

Inklusionskriterier (del I):

• Avanceret eller metastatisk solid tumor, med undtagelse af neuroendokrine tumorer, der udskiller adrenokortikotropt hormon (ACTH) eller corticotropin-releasing hormon (CRH), for hvilke ingen alternativ effektiv standardbehandling er tilgængelig, eller for hvilke standardbehandling anses for uegnet eller utålelig
• Målbar sygdom (dvs. viser sig med mindst én målbar læsion pr. RECIST 1.1)
• Radiografisk bevis på en læsion, der sikkert kan biopsieres ved kernenålebiopsi
• For patienter med behandlede, stabile CNS-metastaser, der er asymptomatiske: ingen tegn på progression i mindst 4 uger efter CNS-styret behandling som bestemt ved klinisk undersøgelse og hjernebilleddannelse. Patienter må ikke have behov for steroider
• ECOG-ydelsesstatus 0 eller 1
• Forventet levetid på mindst 3 måneder
• Tilgængeligt arkiv FFPE-væv til indsendelse til centrallaboratorium
• Mand: skal acceptere præventionskrav og Kvinde: ikke gravid, ammende og opfylder kravene til kvinder i den fødedygtige alder
• I stand til at give underskrevet informeret samtykke

• Aftale og evne til at gennemgå to biopsier i undersøgelsen, som følger, gennem en procedure, der anses for at være klinisk gennemførlig og ikke indebærer væsentlig risiko:

  • en tumorbiopsi før behandling opnået før dosering; og
  • en tumorbiopsi efter behandling under cyklus 2

Eksklusionskriterier (del I):

• Enhver anden aktuel eller aktiv malignitet
• Grad 2 eller højere perifer neuropati
• Kendt human immundefekt virus (HIV) infektion
• Større operation inden for 21 dage før cyklus 1 dag 1 eller ufuldstændig bedring fra bivirkninger som følge af en sådan procedure
• Kvinder: historie med uforklarlig vaginal blødning i de 8 uger før planlagt undersøgelsesbehandling
• Anamnese med Cushings syndrom eller binyrebarkinsufficiens
• Andre samtidige alvorlige ukontrollerede medicinske, psykologiske eller vanedannende tilstande, der kan forstyrre planlagt undersøgelsesbehandling eller overholdelse af protokol
• Tidligere eller nuværende behandling med ORIC-101 eller enhver anden GR-antagonist (f.eks. mifepriston, relacorilant)
• Aktuelt eller behov for kronisk brug af systemiske kortikosteroider med undtagelse af inhalerede, topiske, intraokulære, intranasale eller intraartikulære kortikosteroider.
• Aktuel eller forventet behandling i undersøgelsen med specificerede stærke CYP3A4-hæmmere eller inducere
• Behandling med et andet forsøgslægemiddel (inden for 3 uger før start af undersøgelsesbehandling)
• Modtagelse af anden kræftbehandling, strålebehandling eller naturlægemidler (alternative) inden for 7 dage før start af undersøgelsesbehandling
• Kvinders brug af hormonerstatningsterapi
• Aktuel tilmelding til enhver anden terapeutisk klinisk undersøgelse, der involverer en undersøgelsesbehandling
• Tilstedeværelse af hepatitis B overfladeantigen ved screening
• Positivt testresultat for hepatitis C-antistof ved screening eller inden for 3 måneder før start af undersøgelsesbehandling
• Positivt Hepatitis C RNA-testresultat ved screening eller inden for 3 måneder før første dosis af undersøgelsesbehandling

• Uacceptable laboratoriekriterier:

  • ANC <1500 celler/mm3 (1,5 × 103 celler/mm3)
  • Blodplader <100.000 /µL (100 × 109 /L)
  • Hæmoglobin <9,0 g/dL (90 g/L)
  • Albumin <3,0 g/dL (30 g/L)
  • AST (SGOT) eller ALT(SGPT) >2,5 × ULN
  • AST (SGOT) eller ALAT (SGPT) >2,5 og ≤5,0 × ULN er acceptabelt for patienter med levermetastaser

• Bilirubin >1,5 × ULN:

  • Isoleret bilirubin >1,5 × ULN er acceptabelt, hvis bilirubin er fraktioneret og direkte bilirubin <35 % af total bilirubin
  • Bilirubin >1,5 og ≤3,0 × ULN er acceptabelt for patienter med kendt Gilberts sygdom
• QTcF >450 msek for mænd; QTcF >470 msek for kvinder; eller QTcF >480 msek for dem med bundle branch block (BBB)
• Indtagelse af Sevilla-appelsiner, grapefrugt- eller grapefrugtjuice, pomeloer, eksotiske citrusfrugter, grapefrugthybrider eller frugtjuice indeholdende disse frugter fra 10 dage før studiebehandlingens start
• Følsomhed over for en hvilken som helst af undersøgelsesbehandlingerne, eller komponenter deraf, eller lægemidler eller anden allergi, der efter investigatorens mening kontraindikerer deltagelse i undersøgelsen.
• Enhver anden tilstand eller omstændighed (f.eks. familiær, sociologisk, manglende evne til at sluge oralt forsøgslægemiddel), som efter investigatorens mening kan interferere med protokoloverholdelse eller kontraindikerer deltagelse i undersøgelsen.

Inklusionskriterier for ekspansionskohorter, del II:

• PDAC: Avanceret eller metastatisk PDAC tidligere behandlet med og udviklet sig på et fluoropyrimidin-baseret regime og et taxan-holdigt kemoterapi regime (f.eks. gemcitabin + nab-paclitaxel). Pancreas neuroendokrine tumorer, lymfom i bugspytkirtlen, acinar bugspytkirtelcancer eller ampulær cancer er ikke kvalificerede.
• Ovariecancer: Avanceret eller metastatisk højgradig serøs eller endometrioid epitel ovarie-, primær peritoneal-, æggeledercancer eller ovariecarcinosarkom, tidligere behandlet med og udviklet sig på et taxanholdigt kemoterapiregime; klare celle, mucinøse og grænseoverskridende histologiske subtyper er ikke egnede; skal have modtaget mindst én behandlingslinje med tegn på cancerprogression inden for 6 måneder efter den sidste dosis platinbaseret behandling (dvs. have et platinfrit interval på <6 måneder [platinresistent]) eller progressiv sygdom under eller umiddelbart efter primær platin-terapi (dvs. platin refraktær).
• TNBC: Avanceret eller metastatisk ER-negativ, PR-negativ, HER2-negativ primær brystkræft tidligere behandlet og udviklet på et taxanbaseret kemoterapiregime; ingen tidligere eller synkron anden brystkræft, medmindre det også er bekræftet ER-, PR- og HER2-negativ; skal have modtaget mindst én behandlingslinje i metastaserende omgivelser.
• Anden fast tumor: Anden fremskreden eller metastatisk solid tumor tidligere behandlet med og udviklet sig på et taxanbaseret kemoterapiregime, med undtagelse af metastatisk kolorektal cancer, primære hjernetumorer og neuroendokrine tumorer, der udskiller ACTH eller CRH; må ikke have modtaget mere end 4 tidligere linjer med cytotoksisk eller myelosuppressiv behandling

Andre nøgleinkluderingskriterier:

• Mindst 18 år
• ECOG-ydelsesstatus 0 eller 1
• Målbar sygdom vurderet centralt ved hjælp af RECIST 1.1
• Behandlede, stabile CNS-metastaser skal være asymptomatiske og må ikke kræve steroider
• Overenskomst og evne til at gennemgå to undersøgelsesbiopsier, en forbehandling opnået før dosering og under cyklus 2

• Tilstrækkelig organfunktion som defineret af følgende kriterier:

  • ANC ≥1500 celler/mm3 (1,5 × 103 celler/mm3)
  • Blodplader ≥100.000 /µL (100 × 109 /L)
  • Hæmoglobin ≥9,0 g/dL (90 g/L)
  • Albumin ≥3,0 g/dL
  • AST (SGOT) eller ALT (SGPT) ≤2,5 × ULN, ≤5,0 × ULN for patienter med levermetastaser
  • Bilirubin ≤1,5 ​​× ULN; patienter med en kendt anamnese med Gilberts syndrom og/eller isolerede forhøjelser af indirekte bilirubin er kvalificerede
  • QTcF ≤480 msek
• Evne til at sluge ORIC-101 intakt uden at tygge eller knuse kapslerne eller tabletterne
• Tilstrækkelig gastrointestinal absorption. Hvis patienten har gennemgået gastrisk bypass-operation og/eller kirurgi i mave-tarm- eller hepatobiliær kanal, skal patienten demonstrere tilstrækkelig absorption som påvist af albumin ≥3,0 g/dL, kontrolleret pancreasinsufficiens (hvis til stede) og manglende tegn på malabsorption

Eksklusionskriterier for ekspansionskohorter, del II:

• Enhver anden aktuel eller aktiv malignitet
• Tidligere eller nuværende behandling med ORIC-101 eller enhver anden GR-antagonist (f.eks. mifepriston, relacorilant)
• Samtidig behandling med enhver anden kræftbehandling, herunder kemoterapi, hormonbehandling, immunterapi, strålebehandling, kemoembolisering, målrettet terapi eller et forsøgsmiddel inden for 28 dage før cyklus 1 Dag 1
• Større operation eller strålebehandling inden for 21 dage før cyklus 1 dag 1 eller ufuldstændig bedring fra bivirkninger som følge af sådanne procedurer; palliativ strålebehandling inden for 1 uge efter cyklus 1 dag 1
• Systemiske, inhalerede eller receptpligtige topiske kortikosteroider inden for 21 dage før cyklus 1 dag 1; korte forløb (≤5 dage) af ikke-kræftrelaterede årsager er tilladt, hvis det er klinisk påkrævet
• Grad 2 (moderat) eller højere perifer neuropati pr. CTCAE v5.0; patienter med mild perifer neuropati kan være kvalificerede efter investigators skøn i samråd med ORIC
• Alle andre toksiciteter fra tidligere behandling (undtagen alopeci), som ikke er løst til National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) v5.0 ≤ Grad 1
• Kvinder: historie med uforklarlig vaginal blødning i de 8 uger før cyklus 1 dag 1 (givet potentiale for, at ORIC-101 forværrer en sådan blødning)
• Kvinder: brug af hormonerstatningsterapi; hormonsubstitutionsbehandling skal seponeres for at muliggøre bekræftelse af postmenopausal status
• Anamnese med Cushings syndrom eller binyrebarkinsufficiens
• Aktuel (inden for 10 dage før cyklus 1 dag 1) eller forventet behandling i undersøgelsen med specificerede stærke CYP3A4-hæmmere eller inducere
• Kendt human immundefekt virus (HIV) infektion, medmindre patienten er rask og har en lav risiko for AIDS-relaterede udfald
• Tilstedeværelse af hepatitis B overfladeantigen (HBsAg) ved screening
• Positivt hepatitis C (HCVAb) antistoftestresultat ved screening eller inden for 3 måneder før cyklus 1 dag 1. BEMÆRK: Patienter med positivt HCVAb på grund af tidligere løst sygdom kan tilmeldes, hvis en bekræftende negativ hepatitis C RNA-test opnås
• Positivt hepatitis C RNA-testresultat ved screening eller inden for 3 måneder før cyklus 1 dag 1. BEMÆRK: Test er valgfrit, og patienter med negativ HCVAb-test er ikke forpligtet til også at gennemgå hepatitis C RNA-test