Studio di ORIC-101 in combinazione con la terapia antitumorale

Criteri di inclusione (Parte I):

• Tumore solido avanzato o metastatico, ad eccezione dei tumori neuroendocrini che secernono l'ormone adrenocorticotropo (ACTH) o l'ormone di rilascio della corticotropina (CRH), per i quali non è disponibile una terapia standard efficace alternativa o per i quali la terapia standard è considerata inadatta o intollerabile
• Malattia misurabile (ossia, presentando almeno una lesione misurabile secondo RECIST 1.1)
• Evidenza radiografica di una lesione che può essere biopsiata in modo sicuro mediante biopsia con ago centrale
• Per i pazienti con metastasi del SNC stabili e trattate che sono asintomatiche: nessuna evidenza di progressione per almeno 4 settimane dopo il trattamento diretto al SNC come determinato dall'esame clinico e dall'imaging cerebrale. I pazienti non devono richiedere steroidi
• Performance status ECOG 0 o 1
• Aspettativa di vita di almeno 3 mesi
• Tessuto FFPE di archivio disponibile per l'invio al laboratorio centrale
• Maschio: deve accettare i requisiti del controllo delle nascite e Femmina: non incinta, allattamento al seno e soddisfa i requisiti relativi alle donne in età fertile
• In grado di dare il consenso informato firmato

• Accordo e capacità di sottoporsi a due biopsie durante lo studio, come segue, attraverso una procedura ritenuta clinicamente fattibile e che non comporta rischi significativi:

  • una biopsia tumorale pre-trattamento ottenuta prima della somministrazione; E
  • una biopsia tumorale post-trattamento durante il Ciclo 2

Criteri di esclusione (Parte I):

• Qualsiasi altra neoplasia attuale o attiva
• Neuropatia periferica di grado 2 o superiore
• Infezione nota da virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
• Intervento chirurgico maggiore entro 21 giorni prima del Giorno 1 del Ciclo 1 o recupero incompleto da effetti avversi derivanti da tale procedura
• Donne: anamnesi di sanguinamento vaginale inspiegabile nelle 8 settimane precedenti al trattamento in studio pianificato
• Storia della sindrome di Cushing o insufficienza surrenalica
• Altre condizioni mediche, psicologiche o di dipendenza gravi e incontrollate concomitanti che possono interferire con il trattamento in studio pianificato o l'aderenza al protocollo
• Trattamento precedente o in corso con ORIC-101 o qualsiasi altro antagonista GR (p. es., mifepristone, relacorilant)
• Attualità o necessità di uso cronico di corticosteroidi sistemici ad eccezione dei corticosteroidi per via inalatoria, topica, intraoculare, intranasale o intraarticolare.
• Trattamento in corso o previsto durante lo studio con forti inibitori o induttori specificati del CYP3A4
• Trattamento con un altro medicinale sperimentale (entro 3 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio)
• Ricezione di qualsiasi altra terapia antitumorale, radioterapia o medicinali a base di erbe (alternativi) entro 7 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio
• Uso della terapia ormonale sostitutiva da parte delle donne
• Iscrizione attuale a qualsiasi altro studio clinico terapeutico che implichi un trattamento in studio sperimentale
• Presenza dell'antigene di superficie dell'epatite B allo screening
• - Risultato positivo del test per gli anticorpi dell'epatite C allo screening o entro 3 mesi prima dell'inizio del trattamento in studio
• - Risultato positivo del test dell'RNA dell'epatite C allo screening o entro 3 mesi prima della prima dose del trattamento in studio

• Criteri di laboratorio inaccettabili:

  • ANC <1500 cellule/mm3 (1,5 × 103 cellule/mm3)
  • Piastrine <100.000 /µL (100 × 109 /L)
  • Emoglobina <9,0 g/dL (90 g/L)
  • Albumina <3,0 g/dL (30 g/L)
  • AST (SGOT) o ALT (SGPT) > 2,5 × ULN
  • AST (SGOT) o ALT (SGPT) >2,5 e ≤5,0 × ULN è accettabile per i pazienti con metastasi epatiche

• Bilirubina >1,5 × ULN:

  • La bilirubina isolata >1,5 × ULN è accettabile se la bilirubina è frazionata e la bilirubina diretta <35% della bilirubina totale
  • La bilirubina >1,5 e ≤3,0 × ULN è accettabile per i pazienti con malattia di Gilbert nota
• QTcF >450 msec per i maschi; QTcF >470 msec per le femmine; o QTcF >480 msec per quelli con blocco di branca (BBB)
• Consumo di arance di Siviglia, pompelmo o succo di pompelmo, pomelo, agrumi esotici, ibridi di pompelmo o succhi di frutta contenenti questi frutti da 10 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio
• Sensibilità a uno qualsiasi dei trattamenti in studio, o ai suoi componenti, o farmaci o altre allergie che, a parere dello sperimentatore, controindica la partecipazione allo studio.
• Qualsiasi altra condizione o circostanza (ad es. familiare, sociologica, incapacità di deglutire il farmaco in studio per via orale) che, a parere dello sperimentatore, possa interferire con la conformità al protocollo o controindicare la partecipazione allo studio.

Coorti di espansione Parte II Criteri di inclusione:

• PDAC: PDAC avanzato o metastatico precedentemente trattato e progredito con un regime a base di fluoropirimidina e un regime chemioterapico contenente taxani (p. es., gemcitabina + nab-paclitaxel). I tumori neuroendocrini pancreatici, il linfoma del pancreas, il cancro pancreatico acinoso o il cancro ampollare non sono ammissibili.
• Cancro ovarico: tumore ovarico epiteliale sieroso o endometrioide avanzato o metastatico di alto grado, carcinoma peritoneale primario, delle tube di Falloppio o carcinosarcoma ovarico, precedentemente trattato e progredito con un regime chemioterapico contenente taxani; i sottotipi istologici a cellule chiare, mucinosi e borderline non sono ammissibili; deve aver ricevuto almeno una linea di terapia con evidenza di progressione del cancro entro 6 mesi dall'ultima dose di terapia a base di platino (ossia, con un intervallo senza platino di <6 mesi [resistente al platino]), o progressione della malattia durante o immediatamente dopo la terapia primaria con platino (cioè refrattario al platino).
• TNBC: carcinoma mammario primario avanzato o metastatico ER-negativo, PR-negativo, HER2-negativo precedentemente trattato e progredito con un regime chemioterapico a base di taxani; nessun secondo carcinoma mammario precedente o sincrono, a meno che non sia anche confermato ER-, PR- e HER2-negativo; deve aver ricevuto almeno una linea di terapia nel setting metastatico.
• Altro tumore solido: altro tumore solido avanzato o metastatico precedentemente trattato e progredito con un regime chemioterapico a base di taxani, ad eccezione del carcinoma colorettale metastatico, tumori cerebrali primari e tumori neuroendocrini che secernono ACTH o CRH; deve aver ricevuto non più di 4 linee precedenti di terapia citotossica o mielosoppressiva

Altri criteri chiave di inclusione:

• Almeno 18 anni di età
• Performance status ECOG 0 o 1
• Malattia misurabile valutata a livello centrale utilizzando RECIST 1.1
• Le metastasi del SNC trattate e stabili devono essere asintomatiche e non devono richiedere steroidi
• Accordo e capacità di sottoporsi a due biopsie durante lo studio, un pre-trattamento ottenuto prima della somministrazione e durante il Ciclo 2

• Funzione organica adeguata come definita dai seguenti criteri:

  • ANC ≥1500 cellule/mm3 (1,5 × 103 cellule/mm3)
  • Piastrine ≥100.000 /µL (100 × 109 /L)
  • Emoglobina ≥9,0 g/dL (90 g/L)
  • Albumina ≥3,0 g/dL
  • AST (SGOT) o ALT (SGPT) ≤2,5 × ULN, ≤5,0 × ULN per i pazienti con metastasi epatiche
  • Bilirubina ≤1,5 ​​× ULN; sono ammissibili i pazienti con una storia nota di sindrome di Gilbert e/o aumenti isolati della bilirubina indiretta
  • QTcF ≤480 ms
• Capacità di deglutire ORIC-101 intatto senza masticare o frantumare le capsule o le compresse
• Adeguato assorbimento gastrointestinale. Se il paziente è stato sottoposto a intervento chirurgico di bypass gastrico e/o intervento chirurgico del tratto gastrointestinale o epatobiliare, il paziente deve dimostrare un assorbimento adeguato come evidenziato da albumina ≥3,0 g/dL, insufficienza pancreatica controllata (se presente) e mancanza di evidenza di malassorbimento

Coorti di espansione Parte II Criteri di esclusione:

• Qualsiasi altra neoplasia attuale o attiva
• Trattamento precedente o in corso con ORIC-101 o qualsiasi altro antagonista GR (p. es., mifepristone, relacorilant)
• Trattamento concomitante con qualsiasi altra terapia antitumorale inclusa chemioterapia, terapia ormonale, immunoterapia, radioterapia, chemioembolizzazione, terapia mirata o un agente sperimentale entro 28 giorni prima del Ciclo 1 Giorno 1
• Chirurgia maggiore o radioterapia entro 21 giorni prima del Giorno 1 del Ciclo 1 o recupero incompleto da effetti avversi derivanti da tali procedure; radioterapia palliativa entro 1 settimana dal Giorno 1 del Ciclo 1
• Corticosteroidi topici per via sistemica, per inalazione o su prescrizione entro 21 giorni prima del Giorno 1 del Ciclo 1; corsi brevi (≤5 giorni) per motivi non oncologici sono consentiti se clinicamente richiesti
• Neuropatia periferica di grado 2 (moderato) o superiore secondo CTCAE v5.0; i pazienti con neuropatia periferica lieve possono essere ammissibili a discrezione dello sperimentatore in consultazione con ORIC
• Tutte le altre tossicità da terapia precedente (tranne l'alopecia) che non si sono risolte secondo i Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) v5.0 ≤ Grado 1 del National Cancer Institute
• Femmine: storia di sanguinamento vaginale inspiegabile nelle 8 settimane precedenti al Giorno 1 del Ciclo 1 (dato il potenziale per ORIC-101 di esacerbare tale sanguinamento)
• Femmine: uso di terapia ormonale sostitutiva; la terapia ormonale sostitutiva deve essere interrotta per consentire la conferma dello stato postmenopausale
• Storia della sindrome di Cushing o insufficienza surrenalica
• Trattamento in corso (entro 10 giorni prima del Giorno 1 del Ciclo 1) o previsto durante lo studio con specifici forti inibitori o induttori del CYP3A4
• Infezione nota da virus dell'immunodeficienza umana (HIV), a meno che il paziente non sia sano e abbia un basso rischio di esiti correlati all'AIDS
• Presenza dell'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) allo screening
• Risultato positivo del test anticorpale per l'epatite C (HCVAb) allo screening o entro 3 mesi prima del giorno 1 del ciclo 1. NOTA: i pazienti con HCVAb positivo a causa di una malattia precedentemente risolta possono essere arruolati se si ottiene un test di conferma dell'RNA dell'epatite C negativo
• Risultato positivo del test dell'RNA dell'epatite C allo screening o entro 3 mesi prima del giorno 1 del ciclo 1. NOTA: il test è facoltativo e i pazienti con test HCVAb negativo non sono tenuti a sottoporsi anche al test dell'RNA dell'epatite C