Studie av ORIC-101 i kombination med anticancerterapi

Inklusionskriterier (del I):

• Avancerad eller metastaserad solid tumör, med undantag för neuroendokrina tumörer som utsöndrar adrenokortikotropt hormon (ACTH) eller kortikotropinfrisättande hormon (CRH), för vilka ingen alternativ effektiv standardterapi är tillgänglig eller för vilka standardterapi anses olämplig eller oacceptabel
• Mätbar sjukdom (dvs med minst en mätbar lesion per RECIST 1.1)
• Röntgenbevis på en lesion som säkert kan biopsieras genom kärnnålsbiopsi
• För patienter med behandlade, stabila CNS-metastaser som är asymtomatiska: inga tecken på progression under minst 4 veckor efter CNS-riktad behandling, fastställt genom klinisk undersökning och hjärnavbildning. Patienter får inte behöva steroider
• ECOG-prestandastatus 0 eller 1
• Förväntad livslängd på minst 3 månader
• Tillgänglig arkiv FFPE-vävnad för inlämning till centrallaboratorium
• Man: måste godkänna krav på preventivmedel och Kvinna: inte gravid, ammar och uppfyller kraven för kvinnor i fertil ålder
• Kan ge undertecknat informerat samtycke

• Överenskommelse och förmåga att genomgå två biopsier i studien, enligt följande, genom ett förfarande som bedöms vara kliniskt genomförbart och som inte medför betydande risk:

  • en förbehandlingstumörbiopsi erhållen före dosering; och
  • en tumörbiopsi efter behandling under cykel 2

Uteslutningskriterier (del I):

• Alla andra aktuella eller aktiva maligniteter
• Grad 2 eller högre perifer neuropati
• Känd infektion med humant immunbristvirus (HIV).
• Stor operation inom 21 dagar före cykel 1 dag 1 eller ofullständig återhämtning från biverkningar till följd av ett sådant ingrepp
• Kvinnor: historia av oförklarlig vaginal blödning under de 8 veckorna före planerad studiebehandling
• Historik av Cushings syndrom eller binjurebarksvikt
• Andra samtidiga allvarliga okontrollerade medicinska, psykologiska eller beroendeframkallande tillstånd som kan störa planerad studiebehandling eller efterlevnad av protokoll
• Tidigare eller aktuell behandling med ORIC-101 eller någon annan GR-antagonist (t.ex. mifepriston, relakorilant)
• Aktuell eller behov för kronisk användning av systemiska kortikosteroider med undantag för inhalerade, topikala, intraokulära, intranasala eller intraartikulära kortikosteroider.
• Pågående eller förväntad behandling i studien med specificerade starka CYP3A4-hämmare eller inducerare
• Behandling med ett annat prövningsläkemedel (inom 3 veckor innan studiebehandling påbörjas)
• Få någon annan anticancerterapi, strålbehandling eller växtbaserade (alternativa) läkemedel inom 7 dagar innan studiebehandlingen påbörjas
• Användning av hormonersättningsterapi av kvinnor
• Aktuell inskrivning i någon annan terapeutisk klinisk studie som involverar en prövningsstudiebehandling
• Närvaro av Hepatit B-ytantigen vid screening
• Positivt testresultat för hepatit C-antikroppar vid screening eller inom 3 månader innan studiebehandling påbörjas
• Positivt Hepatit C RNA-testresultat vid screening eller inom 3 månader före första dos av studiebehandling

• Oacceptabla laboratoriekriterier:

  • ANC <1500 celler/mm3 (1,5 × 103 celler/mm3)
  • Blodplättar <100 000 /µL (100 × 109 /L)
  • Hemoglobin <9,0 g/dL (90 g/L)
  • Albumin <3,0 g/dL (30 g/L)
  • AST (SGOT) eller ALT(SGPT) >2,5 × ULN
  • AST (SGOT) eller ALAT (SGPT) >2,5 och ≤5,0 × ULN är acceptabelt för patienter med levermetastaser

• Bilirubin >1,5 × ULN:

  • Isolerat bilirubin >1,5 × ULN är acceptabelt om bilirubin fraktioneras och direkt bilirubin <35 % av total bilirubin
  • Bilirubin >1,5 och ≤3,0 × ULN är acceptabelt för patienter med känd Gilberts sjukdom
• QTcF >450 msek för män; QTcF >470 msek för kvinnor; eller QTcF >480 ms för de med buntgrenblock (BBB)
• Konsumtion av Sevilla apelsiner, grapefrukt eller grapefruktjuice, pomelo, exotiska citrusfrukter, grapefrukthybrider eller fruktjuicer som innehåller dessa frukter från 10 dagar innan studiebehandlingen påbörjas
• Känslighet för någon av studiebehandlingarna, eller komponenter därav, eller läkemedel eller annan allergi som, enligt utredarens uppfattning, kontraindikerar deltagande i studien.
• Alla andra tillstånd eller omständigheter (t.ex. familjär, sociologisk, oförmåga att svälja oralt studieläkemedel) som, enligt utredarens åsikt, kan störa protokollefterlevnaden eller kontraindikerar deltagande i studien.

Inklusionskriterier för expansionskohorter del II:

• PDAC: Avancerad eller metastaserande PDAC som tidigare behandlats med och utvecklats med en fluoropyrimidinbaserad regim och en taxaninnehållande kemoterapiregim (t.ex. gemcitabin + nab-paklitaxel). Pankreatiska neuroendokrina tumörer, lymfom i bukspottkörteln, acinar pankreascancer eller ampulär cancer är inte berättigade.
• Ovariecancer: Avancerad eller metastaserad höggradig serös eller endometrioid epitelial äggstockscancer, primär peritoneal, äggledarcancer eller äggstockscancer, tidigare behandlad med och fortskridit med en taxaninnehållande kemoterapiregim; klara cell, mucinösa och borderline histologiska subtyper är inte berättigade; måste ha fått minst en behandlingslinje med tecken på cancerprogression inom 6 månader efter den sista dosen av platinabaserad terapi (dvs med ett platinafritt intervall på <6 månader [platinaresistent]), eller progressiv sjukdom under eller omedelbart efter primär platinabehandling (dvs platinarefraktär).
• TNBC: Avancerad eller metastaserad ER-negativ, PR-negativ, HER2-negativ primär bröstcancer som tidigare behandlats och utvecklats med en taxanbaserad kemoterapiregim; ingen tidigare eller synkron andra bröstcancer, såvida inte också bekräftad ER-, PR- och HER2-negativ; måste ha fått minst en behandlingslinje i metastaserande miljö.
• Annan fast tumör: Annan avancerad eller metastaserad solid tumör som tidigare behandlats med och utvecklats med en taxanbaserad kemoterapiregim, med undantag för metastaserad kolorektal cancer, primära hjärntumörer och neuroendokrina tumörer som utsöndrar ACTH eller CRH; får inte ha fått mer än 4 tidigare rader av cytotoxisk eller myelosuppressiv behandling

Andra viktiga inkluderingskriterier:

• Minst 18 år
• ECOG-prestandastatus 0 eller 1
• Mätbar sjukdom som bedöms centralt med RECIST 1.1
• Behandlade, stabila CNS-metastaser måste vara asymtomatiska och får inte kräva steroider
• Överenskommelse och förmåga att genomgå två biopsier i studien, en förbehandling erhållen före dosering och under cykel 2

• Tillräcklig organfunktion enligt följande kriterier:

  • ANC ≥1500 celler/mm3 (1,5 × 103 celler/mm3)
  • Trombocyter ≥100 000 /µL (100 × 109 /L)
  • Hemoglobin ≥9,0 g/dL (90 g/L)
  • Albumin ≥3,0 g/dL
  • AST (SGOT) eller ALAT (SGPT) ≤2,5 × ULN, ≤5,0 × ULN för patienter med levermetastaser
  • Bilirubin ≤1,5 ​​× ULN; patienter med en känd historia av Gilberts syndrom och/eller isolerade förhöjda indirekt bilirubin är berättigade
  • QTcF ≤480 msek
• Förmåga att svälja ORIC-101 intakt utan att tugga eller krossa kapslarna eller tabletterna
• Adekvat gastrointestinal absorption. Om patienten har genomgått gastric bypass-operation och/eller operation i mag-tarm- eller lever och gallvägar, måste patienten visa adekvat absorption, vilket framgår av albumin ≥3,0 g/dL, kontrollerad pankreasinsufficiens (om sådan finns) och brist på tecken på malabsorption

Uteslutningskriterier för expansionskohorter del II:

• Alla andra aktuella eller aktiva maligniteter
• Tidigare eller aktuell behandling med ORIC-101 eller någon annan GR-antagonist (t.ex. mifepriston, relakorilant)
• Samtidig behandling med annan anticancerterapi inklusive kemoterapi, hormonbehandling, immunterapi, strålbehandling, kemoembolisering, riktad terapi eller ett prövningsmedel inom 28 dagar före cykel 1 Dag 1
• Större operation eller strålbehandling inom 21 dagar före cykel 1 dag 1 eller ofullständig återhämtning från biverkningar till följd av sådana procedurer; palliativ strålbehandling inom 1 vecka efter cykel 1 dag 1
• Systemiska, inhalerade eller receptbelagda topikala kortikosteroider inom 21 dagar före cykel 1 Dag 1; korta kurser (≤5 dagar) av icke-cancerrelaterade skäl är tillåtna om det är kliniskt nödvändigt
• Grad 2 (måttlig) eller högre perifer neuropati per CTCAE v5.0; patienter med mild perifer neuropati kan vara berättigade efter utredarens gottfinnande i samråd med ORIC
• Alla andra toxiciteter från tidigare behandling (förutom alopeci) som inte har lösts till National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) v5.0 ≤ Grad 1
• Kvinnor: historia av oförklarlig vaginal blödning under de 8 veckorna före cykel 1 dag 1 (med tanke på potential för ORIC-101 att förvärra sådan blödning)
• Kvinnor: användning av hormonersättningsterapi; hormonbehandling måste avbrytas för att möjliggöra bekräftelse av postmenopausal status
• Historik av Cushings syndrom eller binjurebarksvikt
• Aktuell (inom 10 dagar före cykel 1 dag 1) eller förväntad behandling i studien med specificerade starka CYP3A4-hämmare eller inducerare
• Känd infektion med humant immunbristvirus (HIV) om inte patienten är frisk och har låg risk för AIDS-relaterade utfall
• Närvaro av Hepatit B-ytantigen (HBsAg) vid screening
• Positivt testresultat för hepatit C (HCVAb) antikroppstest vid screening eller inom 3 månader före cykel 1 dag 1. OBS! Patienter med positiv HCVAb på grund av tidigare löst sjukdom kan registreras om ett bekräftande negativt hepatit C RNA-test erhålls
• Positivt hepatit C RNA-testresultat vid screening eller inom 3 månader före cykel 1 dag 1. OBS: Testet är valfritt och patienter med negativt HCVAb-test behöver inte också genomgå hepatit C RNA-testning