Studie von ORIC-101 in Kombination mit einer Krebstherapie

Einschlusskriterien (Teil I):

• Fortgeschrittener oder metastasierter solider Tumor, mit Ausnahme von neuroendokrinen Tumoren, die adrenocorticotropes Hormon (ACTH) oder Corticotropin-Releasing-Hormon (CRH) sezernieren, für die keine alternative wirksame Standardtherapie verfügbar ist oder für die eine Standardtherapie als ungeeignet oder nicht tolerierbar angesehen wird
• Messbare Erkrankung (d. h. mindestens eine messbare Läsion gemäß RECIST 1.1)
• Röntgenologischer Nachweis einer Läsion, die sicher durch Kernnadelbiopsie biopsiert werden kann
• Für Patienten mit behandelten, stabilen ZNS-Metastasen, die asymptomatisch sind: kein Anzeichen einer Progression für mindestens 4 Wochen nach einer auf das ZNS gerichteten Behandlung, wie durch klinische Untersuchung und Bildgebung des Gehirns festgestellt wurde. Die Patienten dürfen keine Steroide benötigen
• ECOG-Leistungsstatus 0 oder 1
• Lebenserwartung von mindestens 3 Monaten
• Verfügbares Archiv-FFPE-Gewebe zur Einsendung an das Zentrallabor
• Männlich: muss den Anforderungen zur Empfängnisverhütung zustimmen und Weiblich: nicht schwanger, stillend und erfüllt die Anforderungen für Frauen im gebärfähigen Alter
• Kann eine unterzeichnete Einverständniserklärung abgeben

• Zustimmung und Fähigkeit, sich zwei Biopsien während der Studie wie folgt durch ein Verfahren zu unterziehen, das als klinisch durchführbar erachtet wird und kein signifikantes Risiko birgt:

  • eine Tumorbiopsie vor der Behandlung, die vor der Verabreichung erhalten wurde; Und
  • eine Tumorbiopsie nach der Behandlung während Zyklus 2

Ausschlusskriterien (Teil I):

• Jede andere aktuelle oder aktive Malignität
• Grad 2 oder höher periphere Neuropathie
• Bekannte Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV).
• Größere Operation innerhalb von 21 Tagen vor Zyklus 1 Tag 1 oder unvollständige Genesung von Nebenwirkungen infolge eines solchen Eingriffs
• Frauen: Vorgeschichte ungeklärter vaginaler Blutungen in den 8 Wochen vor der geplanten Studienbehandlung
• Vorgeschichte von Cushing-Syndrom oder Nebenniereninsuffizienz
• Andere gleichzeitige schwerwiegende unkontrollierte medizinische, psychologische oder Suchterkrankungen, die die geplante Studienbehandlung oder die Einhaltung des Protokolls beeinträchtigen können
• Vorherige oder aktuelle Behandlung mit ORIC-101 oder einem anderen GR-Antagonisten (z. B. Mifepriston, Relacorilant)
• Aktuelle oder Notwendigkeit für die chronische Anwendung von systemischen Kortikosteroiden mit Ausnahme von inhalativen, topischen, intraokularen, intranasalen oder intraartikulären Kortikosteroiden.
• Aktuelle oder erwartete Studienbehandlung mit bestimmten starken CYP3A4-Inhibitoren oder -Induktoren
• Behandlung mit einem anderen Prüfpräparat (innerhalb von 3 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung)
• Erhalt einer anderen Krebstherapie, Strahlentherapie oder pflanzlichen (alternativen) Arzneimitteln innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung
• Anwendung der Hormonersatztherapie bei Frauen
• Aktuelle Einschreibung in eine andere therapeutische klinische Studie, die eine Prüfstudienbehandlung umfasst
• Vorhandensein von Hepatitis-B-Oberflächenantigen beim Screening
• Positives Hepatitis-C-Antikörpertestergebnis beim Screening oder innerhalb von 3 Monaten vor Beginn der Studienbehandlung
• Positives Hepatitis-C-RNA-Testergebnis beim Screening oder innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Dosis der Studienbehandlung

• Nicht akzeptable Laborkriterien:

  • ANC <1500 Zellen/mm3 (1,5 × 103 Zellen/mm3)
  • Blutplättchen <100.000 /µL (100 × 109 /L)
  • Hämoglobin <9,0 g/dl (90 g/l)
  • Albumin <3,0 g/dl (30 g/l)
  • AST (SGOT) oder ALT(SGPT) >2,5 × ULN
  • AST (SGOT) oder ALT (SGPT) >2,5 und ≤5,0 × ULN ist für Patienten mit Lebermetastasen akzeptabel

• Bilirubin >1,5 × ULN:

  • Isoliertes Bilirubin > 1,5 × ULN ist akzeptabel, wenn Bilirubin fraktioniert und direktes Bilirubin < 35 % des Gesamtbilirubins ist
  • Bilirubin > 1,5 und ≤ 3,0 × ULN ist für Patienten mit bekannter Gilbert-Krankheit akzeptabel
• QTcF > 450 ms für Männer; QTcF > 470 ms für Frauen; oder QTcF >480 ms für diejenigen mit Schenkelblock (BBB)
• Verzehr von Sevilla-Orangen, Grapefruit oder Grapefruitsaft, Pampelmusen, exotischen Zitrusfrüchten, Grapefruit-Hybriden oder Fruchtsäften, die diese Früchte enthalten, ab 10 Tage vor Beginn der Studienbehandlung
• Empfindlichkeit gegenüber einer der Studienbehandlungen oder Komponenten davon oder Arzneimittel- oder andere Allergien, die nach Ansicht des Prüfarztes eine Teilnahme an der Studie kontraindizieren.
• Jeder andere Zustand oder Umstand (z. B. familiäre, soziologische, Unfähigkeit, das orale Studienmedikament zu schlucken), der nach Ansicht des Prüfarztes die Einhaltung des Protokolls beeinträchtigen oder die Teilnahme an der Studie kontraindizieren könnte.

Erweiterungskohorten Teil II Einschlusskriterien:

• PDAC: Fortgeschrittenes oder metastasiertes PDAC, das zuvor mit einem Fluoropyrimidin-basierten Regime und einem Taxan-haltigen Chemotherapie-Regime (z. B. Gemcitabin + nab-Paclitaxel) behandelt wurde und fortschritt. Neuroendokrine Tumoren der Bauchspeicheldrüse, Lymphome der Bauchspeicheldrüse, azinärer Bauchspeicheldrüsenkrebs oder Ampullenkrebs sind nicht förderfähig.
• Eierstockkrebs: Fortgeschrittener oder metastasierter hochgradiger seröser oder endometrioider epithelialer Eierstockkrebs, primärer Peritonealkrebs, Eileiterkrebs oder Eierstockkrebssarkom, der zuvor mit einem Taxan-haltigen Chemotherapieschema behandelt wurde und unter diesem fortgeschritten war; klarzellige, muzinöse und grenzwertige histologische Subtypen sind nicht geeignet; muss mindestens eine Therapielinie mit Anzeichen einer Krebsprogression innerhalb von 6 Monaten nach der letzten Dosis einer platinbasierten Therapie (dh mit einem platinfreien Intervall von <6 Monaten [platinresistent]) oder einer fortschreitenden Krankheit während oder erhalten haben unmittelbar nach der primären Platintherapie (dh platinrefraktär).
• TNBC: Fortgeschrittener oder metastasierter ER-negativer, PR-negativer, HER2-negativer primärer Brustkrebs, der zuvor mit einem Taxan-basierten Chemotherapie-Schema behandelt wurde und fortgeschritten ist; kein vorheriger oder synchroner zweiter Brustkrebs, sofern nicht auch bestätigt ER-, PR- und HER2-negativ; muss mindestens eine Therapielinie in der metastasierten Umgebung erhalten haben.
• Anderer solider Tumor: Anderer fortgeschrittener oder metastasierter solider Tumor, der zuvor mit einem Taxan-basierten Chemotherapie-Schema behandelt wurde und unter diesem fortschritt, mit Ausnahme von metastasiertem Kolorektalkrebs, primären Hirntumoren und neuroendokrinen Tumoren, die ACTH oder CRH sezernieren; darf nicht mehr als 4 vorherige Linien einer zytotoxischen oder myelosuppressiven Therapie erhalten haben

Weitere wichtige Einschlusskriterien:

• Mindestens 18 Jahre alt
• ECOG-Leistungsstatus 0 oder 1
• Messbare Krankheit, wie zentral anhand von RECIST 1.1 bewertet
• Behandelte, stabile ZNS-Metastasen müssen asymptomatisch sein und dürfen keine Steroide erfordern
• Zustimmung und Fähigkeit, sich zwei Biopsien während der Studie zu unterziehen, eine Vorbehandlung, die vor der Dosierung und während Zyklus 2 erhalten wurde

• Ausreichende Organfunktion im Sinne folgender Kriterien:

  • ANC ≥1500 Zellen/mm3 (1,5 × 103 Zellen/mm3)
  • Thrombozyten ≥100.000 /µL (100 × 109 /L)
  • Hämoglobin ≥9,0 g/dl (90 g/l)
  • Albumin ≥3,0 g/dl
  • AST (SGOT) oder ALT (SGPT) ≤ 2,5 × ULN, ≤ 5,0 × ULN für Patienten mit Lebermetastasen
  • Bilirubin ≤1,5 ​​× ULN; Patienten mit einer bekannten Vorgeschichte des Gilbert-Syndroms und/oder isolierten Erhöhungen des indirekten Bilirubins sind geeignet
  • QTcF ≤480 ms
• Fähigkeit, ORIC-101 intakt zu schlucken, ohne die Kapseln oder Tabletten zu kauen oder zu zerdrücken
• Ausreichende gastrointestinale Resorption. Wenn sich der Patient einer Magenbypass-Operation und/oder einer Operation des Gastrointestinaltrakts oder des hepatobiliären Trakts unterzogen hat, muss der Patient eine adäquate Resorption zeigen, nachgewiesen durch Albumin ≥3,0 g/dl, kontrollierte Pankreasinsuffizienz (falls vorhanden) und das Fehlen von Anzeichen einer Malabsorption

Ausschlusskriterien für Expansionskohorten Teil II:

• Jede andere aktuelle oder aktive Malignität
• Vorherige oder aktuelle Behandlung mit ORIC-101 oder einem anderen GR-Antagonisten (z. B. Mifepriston, Relacorilant)
• Gleichzeitige Behandlung mit einer anderen Krebstherapie, einschließlich Chemotherapie, Hormontherapie, Immuntherapie, Strahlentherapie, Chemoembolisation, zielgerichteter Therapie oder einem Prüfpräparat innerhalb von 28 Tagen vor Zyklus 1 Tag 1
• Größere Operation oder Strahlentherapie innerhalb von 21 Tagen vor Zyklus 1 Tag 1 oder unvollständige Genesung von Nebenwirkungen infolge solcher Verfahren; palliative Strahlentherapie innerhalb von 1 Woche nach Zyklus 1, Tag 1
• Systemische, inhalierte oder verschreibungspflichtige topische Kortikosteroide innerhalb von 21 Tagen vor Tag 1 von Zyklus 1; Kurzkurse (≤5 Tage) aus nicht krebsbedingten Gründen sind zulässig, wenn dies klinisch erforderlich ist
• Grad 2 (mäßig) oder höher periphere Neuropathie gemäß CTCAE v5.0; Patienten mit leichter peripherer Neuropathie können nach Ermessen des Prüfarztes in Absprache mit ORIC in Frage kommen
• Alle anderen Toxizitäten aus früheren Therapien (außer Alopezie), die nicht auf die Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) des National Cancer Institute v5.0 ≤ Grad 1 abgeklungen sind
• Frauen: Anamnese ungeklärter vaginaler Blutungen in den 8 Wochen vor Zyklus 1 Tag 1 (da ORIC-101 das Potenzial hat, solche Blutungen zu verschlimmern)
• Frauen: Anwendung einer Hormonersatztherapie; Die Hormonersatztherapie muss abgebrochen werden, um den postmenopausalen Status zu bestätigen
• Vorgeschichte von Cushing-Syndrom oder Nebenniereninsuffizienz
• Aktuelle (innerhalb von 10 Tagen vor Tag 1 von Zyklus 1) oder erwartete Studienbehandlung mit bestimmten starken CYP3A4-Inhibitoren oder -Induktoren
• Bekannte Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV), es sei denn, der Patient ist gesund und hat ein geringes Risiko für AIDS-bedingte Folgen
• Vorhandensein von Hepatitis B-Oberflächenantigen (HBsAg) beim Screening
• Positives Hepatitis C (HCVAb)-Antikörpertestergebnis beim Screening oder innerhalb von 3 Monaten vor Zyklus 1, Tag 1. HINWEIS: Patienten mit positivem HCVAb aufgrund einer zuvor abgeklungenen Krankheit können aufgenommen werden, wenn ein negativer Hepatitis C-RNA-Test vorliegt
• Positives Hepatitis-C-RNA-Testergebnis beim Screening oder innerhalb von 3 Monaten vor Zyklus 1 Tag 1. HINWEIS: Der Test ist optional und Patienten mit negativem HCVAb-Test müssen sich nicht zusätzlich einem Hepatitis-C-RNA-Test unterziehen