Evaluering af sikkerhed, tolerabilitet, farmakokinetik og antiviral aktivitet af det monoklonale antistof PGT121.414.LS administreret alene og i kombination med VRC07-523LS via intravenøse eller subkutane infusioner hos raske, HIV-ikke-inficerede voksne deltagere

Inklusionskriterier:

Generelle og demografiske kriterier

• Alder 18 til 50 år
• Adgang til et deltagende Clinical Research Site (CRS) og vilje til at blive fulgt i den planlagte varighed af undersøgelsen
• Evne og vilje til at give informeret samtykke
• Vurdering af forståelse: frivillig demonstrerer forståelse for denne undersøgelse og udfylder et spørgeskema før første undersøgelses produktadministration med mundtlig demonstration af forståelse af alle spørgsmål i spørgeskemaet besvaret forkert
• Indvilliger i ikke at tilmelde sig en anden undersøgelse af en forskningsagent før afslutning af det sidste krævede protokolklinikbesøg
• Godt generelt helbred som vist ved sygehistorie, fysisk undersøgelse og screening laboratorietests

HIV-relaterede kriterier:

• Villighed til at modtage resultater af HIV-test
• Vilje til at diskutere HIV-infektionsrisici og modtagelig for rådgivning om HIV-risikoreduktion.
• Vurderet af klinikpersonalet som værende i "lav risiko" for HIV-infektion og forpligtet til at opretholde adfærd i overensstemmelse med lav risiko for HIV-eksponering gennem det sidste krævede protokol klinikbesøg (se undersøgelsesprotokol).

Laboratorieinkluderingsværdier:

Hæmogram/komplet blodtælling

• Hæmoglobin ≥11,0 g/dL for deltagere, der blev tildelt kvindeligt køn ved fødslen, ≥13,0 g/dL for deltagere, der blev tildelt mandligt køn ved fødslen. For transkønnede deltagere, som har været i feminiserende hormonbehandling i mere end 6 på hinanden følgende måneder, skal hæmoglobinberettigelsen bestemmes ud fra det køn, de identificerer sig med (dvs. en transkønnet kvinde, der har været i hormonbehandling i mere end 6 på hinanden følgende måneder, bør vurderes for berettigelse ved hjælp af hæmoglobinparametrene for personer, der tildeles kvindelig køn ved fødslen).
• Antal hvide blodlegemer (WBC) = 2.500 til 12.000 celler/mm^3
• WBC-differential enten inden for institutionelt normalområde eller med klinikerens godkendelse
• Blodplader = 125.000 til 550.000 celler/mm^3

Kemi

• Kemipanel: alaninaminotransferase (ALT) <1,25 gange den institutionelle øvre grænse for normal; kreatinin ≤ institutionel øvre normalgrænse

Virologi

• Negativ HIV-1 og -2 blodprøve: Amerikanske frivillige skal have en negativ Food and Drug Administration (FDA)-godkendt enzymimmunoassay (EIA) eller kemiluminescerende mikropartikelimmunoassay (CMIA).
• Negativt hepatitis B overfladeantigen (HBsAg)
• Negative anti-hepatitis C-virus-antistoffer (anti-HCV) eller negativ HCV-polymerasekædereaktion (PCR), hvis anti-HCV er positiv

Urin

• Negativt eller spor af urinprotein

Reproduktiv status

• Frivillige, der blev tildelt kvindelig køn ved fødslen: negativ serum eller urin beta humant choriongonadotropin (β-HCG) graviditetstest udført før administration af studieproduktet på dagen for den første administration af studieproduktet. Personer, der IKKE er af reproduktionspotentiale på grund af at have gennemgået total hysterektomi eller bilateral oophorektomi (verificeret af lægejournaler), er ikke forpligtet til at gennemgå graviditetstest

• Reproduktiv status: En frivillig, der blev tildelt kvindelig køn ved fødslen, skal:

  • Accepter at bruge effektiv prævention til seksuel aktivitet, der kan føre til graviditet fra mindst 21 dage før tilmelding til det sidste krævede klinikbesøg. Effektiv prævention er defineret som anvendelse af følgende metoder:
  • Kondomer (mandlige eller kvindelige) med eller uden sæddræbende middel,
  • Diafragma eller cervikal hætte med sæddræbende middel,
  • Intrauterin enhed (IUD),
  • Hormonel prævention,
  • Tubal ligering, eller
  • Enhver anden præventionsmetode godkendt af HIV Vaccine Trials Network (HVTN) 136/HIV Prevention Trials Network (HPTN) 092 Protocol Safety Review Team (PSRT)
  • Vellykket vasektomi hos enhver partner tildelt mandligt køn ved fødslen (betragtes som vellykket, hvis en frivillig rapporterer, at en mandlig partner har [1] dokumentation for azoospermi ved mikroskopi eller [2] en vasektomi for mere end 2 år siden uden resulterende graviditet på trods af seksuel aktivitet efter vasektomi );
  • Eller ikke være af reproduktionspotentiale, såsom at have nået overgangsalderen (ingen menstruation i 1 år) eller at have gennemgået hysterektomi, bilateral oophorektomi;
  • Eller være seksuelt afholdende.
• Frivillige, der blev tildelt kvindelig køn ved fødslen, skal også acceptere ikke at søge graviditet gennem alternative metoder, såsom kunstig befrugtning eller in vitro fertilisering, før efter det sidste krævede protokolklinikbesøg

Ekskluderingskriterier:

Generel

• Vægt >115 kg
• Blodprodukter modtaget inden for 120 dage før administration af første undersøgelsesprodukt, medmindre berettigelsen til tidligere tilmelding er bestemt af HVTN 136/HPTN 092 PSRT
• Undersøgelsesagenter modtaget inden for 30 dage før administration af første undersøgelsesprodukt
• Hensigt om at deltage i en anden undersøgelse af et forsøgsforskningsmiddel eller enhver anden undersøgelse, der kræver ikke-netværks-HIV-antistoftestning i løbet af undersøgelsens planlagte varighed
• Gravid eller ammende

Vacciner og andre injektioner

• HIV-vaccine(r) modtaget i et tidligere HIV-vaccineforsøg. For frivillige, der har modtaget kontrol/placebo i et HIV-vaccineforsøg, vil HVTN 136/HPTN 092 PSRT afgøre berettigelsen fra sag til sag.
• Tidligere modtagelse af humaniserede eller humane mAbs, uanset om det er licenseret eller til undersøgelse; HVTN 136/HPTN 092 PSRT vil afgøre berettigelse fra sag til sag.
• Tidligere modtagelse af monoklonale antistoffer VRC01, VRC01LS, VRC07-523LS eller PGT121

Immunsystem

• Immunsuppressiv medicin modtaget inden for 30 dage før indgivelse af første undersøgelsesprodukt (ikke udelukkende: [1] kortikosteroid næsespray; [2] inhalerede kortikosteroider; [3] topiske kortikosteroider til mild, ukompliceret dermatologisk tilstand; eller [4] en enkelt behandling med oral/ parenteral prednison eller tilsvarende ved doser <20 mg/dag og behandlingslængde <14 dage.)
• Alvorlige bivirkninger på VRC07-523LS eller PGT121.414.LS formuleringskomponenter (acetat, saccharose, polysorbat 80, histidin og sorbitol; se undersøgelsesprotokol), inklusive anamnese med anafylaksi og relaterede symptomer såsom nældefeber, åndedrætsbesvær, angioødem og /eller mavesmerter
• Immunglobulin modtaget inden for 90 dage før indgivelse af første undersøgelsesprodukt, medmindre berettigelsen til tidligere tilmelding er bestemt af HVTN 136/HPTN 092 PSRT (for mAb se kriteriet ovenfor)
• Autoimmun sygdom (Ikke udelukket fra deltagelse: Deltager med mild, stabil og ukompliceret autoimmun sygdom, der ikke kræver immunsuppressiv medicin, og som efter undersøgelsesstedets vurdering sandsynligvis ikke er genstand for forværring og sandsynligvis ikke vil komplicere vurderinger af opfordrede og uopfordrede AE )
• Immundefekt

Klinisk signifikante medicinske tilstande

• Klinisk signifikant medicinsk tilstand, fysiske undersøgelsesfund, klinisk signifikante abnorme laboratorieresultater eller tidligere sygehistorie med klinisk signifikante implikationer for nuværende helbred. En klinisk signifikant tilstand eller proces omfatter, men er ikke begrænset til:

  • En proces, der ville påvirke immunresponset,
  • En proces, der ville kræve medicin, der påvirker immunresponset,
  • Enhver kontraindikation for gentagne infusioner eller blodudtagninger, herunder manglende evne til at etablere venøs eller subkutan adgang,
  • En tilstand, der kræver aktiv medicinsk indgriben eller overvågning for at afværge alvorlig fare for den frivilliges helbred eller velbefindende i studieperioden,
  • En tilstand eller proces (f.eks. kronisk nældefeber eller nylig injektion eller infusion med tegn på resterende betændelse), hvor tegn eller symptomer kan forveksles med reaktioner på undersøgelsesproduktet, eller
  • Enhver betingelse, der er specifikt angivet blandt eksklusionskriterierne.
• Enhver medicinsk, psykiatrisk, arbejdsbetinget eller hudlidelse (f.eks. tatoveringer), som efter efterforskerens vurdering ville forstyrre eller tjene som kontraindikation for overholdelse af protokol, vurdering af sikkerhed, opfordrede bivirkninger eller en deltagers evne til at give informeret samtykke
• Psykiatrisk tilstand, der udelukker overholdelse af protokollen. Specifikt udelukket er personer med psykoser inden for de seneste 3 år, vedvarende risiko for selvmord eller historie med selvmordsforsøg eller gestus inden for de seneste 3 år.
• Nuværende anti-tuberkulose (TB) behandling
• Anden astma end mild, velkontrolleret astma. (Symptomer på astmas sværhedsgrad som defineret i den seneste ekspertpanelrapport fra National Asthma Education and Prevention Program (NAEPP).

• Ekskluder en frivillig, der:

  • Bruger en korttidsvirkende redningsinhalator (typisk en beta 2-agonist) dagligt, eller
  • Bruger moderate/højdosis, inhalerede kortikosteroider eller

• I det seneste år har en af ​​følgende:

  • Mere end 1 forværring af symptomer behandlet med orale/parenterale kortikosteroider;
  • Behov for akut behandling, akut behandling, hospitalsindlæggelse eller intubation for astma.
• Diabetes mellitus type 1 eller type 2 (Ikke udelukket: type 2 tilfælde kontrolleret med diæt alene eller en historie med isoleret svangerskabsdiabetes.)

• Forhøjet blodtryk:

  • Hvis en person har vist sig at have forhøjet blodtryk eller hypertension under screening eller tidligere, udelukkes for blodtryk, der ikke er godt kontrolleret. Velkontrolleret blodtryk er defineret som konsekvent ≤140 mm Hg systolisk og ≤90 mm Hg diastolisk, med eller uden medicin, med kun isolerede, korte tilfælde af højere aflæsninger, som skal være ≤150 mm Hg systolisk og ≤100 mm Hg diastolisk . For disse frivillige skal blodtrykket være ≤140 mm Hg systolisk og ≤90 mm Hg diastolisk ved indskrivning.
  • Hvis en person IKKE har vist sig at have forhøjet blodtryk eller hypertension under screening eller tidligere, udelukkes for systolisk blodtryk ≥150 mm Hg ved indskrivning eller diastolisk blodtryk ≥100 mm Hg ved indskrivning.
• Blødningsforstyrrelse diagnosticeret af en kliniker (f.eks. faktormangel, koagulopati eller blodpladesygdom, der kræver særlige forholdsregler)
• Malignitet (Ikke udelukket fra deltagelse: Frivillig, som har fået udskåret malignitet kirurgisk, og som efter investigators vurdering har en rimelig sikkerhed for vedvarende helbredelse, eller som sandsynligvis ikke vil opleve gentagelse af malignitet i løbet af undersøgelsen)
• Anfaldslidelse: Anamnese med anfald inden for de seneste 3 år. Udeluk også, hvis frivillige har brugt medicin for at forebygge eller behandle anfald på noget tidspunkt inden for de seneste 3 år.
• Aspleni: enhver tilstand, der resulterer i fravær af en funktionel milt
• Anamnese med generaliseret nældefeber, angioødem eller anafylaksi.