Bewertung der Sicherheit, Verträglichkeit, Pharmakokinetik und antiviralen Aktivität des monoklonalen Antikörpers PGT121.414.LS, der allein und in Kombination mit VRC07-523LS über intravenöse oder subkutane Infusionen bei gesunden, nicht mit HIV infizierten erwachsenen Teilnehmern verabreicht wird

Einschlusskriterien:

Allgemeine und demografische Kriterien

• Alter von 18 bis 50 Jahren
• Zugang zu einem teilnehmenden klinischen Forschungszentrum (CRS) und Bereitschaft, für die geplante Dauer der Studie befolgt zu werden
• Fähigkeit und Bereitschaft zur informierten Einwilligung
• Bewertung des Verständnisses: Der Freiwillige demonstriert, dass er diese Studie verstanden hat, und füllt vor der ersten Verabreichung des Studienprodukts einen Fragebogen aus, wobei er verbal demonstriert, dass er alle falsch beantworteten Fragebogenelemente verstanden hat
• Stimmt zu, sich nicht in eine andere Studie eines Prüfpräparats einzuschreiben, bis der letzte erforderliche Klinikbesuch abgeschlossen ist
• Gute allgemeine Gesundheit, wie durch Anamnese, körperliche Untersuchung und Screening-Labortests gezeigt

HIV-bezogene Kriterien:

• Bereitschaft, HIV-Testergebnisse zu erhalten
• Bereitschaft, HIV-Infektionsrisiken zu besprechen und zugänglich für Beratung zur Reduzierung des HIV-Risikos.
• Vom Klinikpersonal als „geringes Risiko“ für eine HIV-Infektion eingestuft und verpflichtet, ein Verhalten beizubehalten, das mit einem geringen Risiko einer HIV-Exposition bis zum letzten erforderlichen Klinikbesuch übereinstimmt (siehe Studienprotokoll).

Laboreinschlusswerte:

Hämogramm/Vollblutbild

• Hämoglobin ≥11,0 g/dl für Teilnehmer, denen bei der Geburt weibliches Geschlecht zugeordnet wurde, ≥13,0 g/dl für Teilnehmer, denen bei Geburt männliches Geschlecht zugeordnet wurde. Bestimmen Sie für Transgender-Teilnehmer, die mehr als 6 aufeinanderfolgende Monate eine feminisierende Hormontherapie erhalten haben, die Hämoglobin-Eignung basierend auf dem Geschlecht, mit dem sie sich identifizieren (d Eignung anhand der Hämoglobinparameter für Personen, denen bei der Geburt weibliches Geschlecht zugeordnet wurde).
• Anzahl der weißen Blutkörperchen (WBC) = 2.500 bis 12.000 Zellen/mm^3
• WBC-Unterschied entweder innerhalb des institutionellen Normalbereichs oder mit Genehmigung des Klinikarztes vor Ort
• Blutplättchen = 125.000 bis 550.000 Zellen/mm^3

Chemie

• Chemie-Panel: Alanin-Aminotransferase (ALT) < 1,25-mal die institutionelle Obergrenze des Normalwerts; Kreatinin ≤ institutionelle Obergrenze des Normalwerts

Virologie

• Negativer HIV-1- und -2-Bluttest: US-Freiwillige müssen einen negativen, von der Food and Drug Administration (FDA) zugelassenen Enzymimmunoassay (EIA) oder Chemilumineszenz-Mikropartikel-Immunoassay (CMIA) haben.
• Negatives Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg)
• Negative Anti-Hepatitis-C-Virus-Antikörper (Anti-HCV) oder negative HCV-Polymerase-Kettenreaktion (PCR), wenn das Anti-HCV positiv ist

Urin

• Negatives oder Spurenprotein im Urin

Fortpflanzungsstatus

• Probanden, denen bei der Geburt weibliches Geschlecht zugewiesen wurde: Schwangerschaftstest mit negativem Beta-Human-Choriongonadotropin (β-HCG) im Serum oder Urin, der vor der Verabreichung des Studienprodukts am Tag der ersten Verabreichung des Studienprodukts durchgeführt wurde. Personen, die aufgrund einer totalen Hysterektomie oder bilateralen Ovarektomie (bestätigt durch Krankenakten) NICHT reproduktionsfähig sind, müssen sich keinem Schwangerschaftstest unterziehen

• Fortpflanzungsstatus: Ein Freiwilliger, dem bei der Geburt weibliches Geschlecht zugewiesen wurde, muss:

  • Stimmen Sie zu, eine wirksame Empfängnisverhütung für sexuelle Aktivitäten zu verwenden, die zu einer Schwangerschaft führen könnten, und zwar ab mindestens 21 Tagen vor der Registrierung bis zum letzten erforderlichen Klinikbesuch. Als wirksame Verhütung gelten folgende Methoden:
  • Kondome (männlich oder weiblich) mit oder ohne Spermizid,
  • Diaphragma oder Portiokappe mit Spermizid,
  • Intrauterinpessar (IUP),
  • Hormonelle Verhütung,
  • Tubenligatur, oder
  • Jede andere vom HIV Vaccine Trials Network (HVTN) 136/HIV Prevention Trials Network (HPTN) 092 Protocol Safety Review Team (PSRT) zugelassene Verhütungsmethode
  • Erfolgreiche Vasektomie bei jedem Partner, dem bei der Geburt männliches Geschlecht zugewiesen wurde (wird als erfolgreich angesehen, wenn ein Freiwilliger berichtet, dass ein männlicher Partner [1] eine mikroskopische Dokumentation einer Azoospermie hat oder [2] eine Vasektomie vor mehr als 2 Jahren ohne resultierende Schwangerschaft trotz sexueller Aktivität nach Vasektomie );
  • Oder kein reproduktives Potenzial haben, z. B. die Menopause erreicht haben (keine Menstruation für 1 Jahr) oder sich einer Hysterektomie oder bilateralen Oophorektomie unterzogen haben;
  • Oder sexuell abstinent sein.
• Freiwillige, denen bei der Geburt das weibliche Geschlecht zugewiesen wurde, müssen sich auch bereit erklären, eine Schwangerschaft nicht durch alternative Methoden wie künstliche Befruchtung oder In-vitro-Fertilisation anzustreben, bis nach dem letzten vorgeschriebenen Klinikbesuch

Ausschlusskriterien:

Allgemein

• Gewicht >115 kg
• Blutprodukte, die innerhalb von 120 Tagen vor der ersten Verabreichung des Studienprodukts erhalten wurden, es sei denn, die Eignung für eine frühere Aufnahme wird durch das HVTN 136/HPTN 092 PSRT festgestellt
• Prüfpräparate, die innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Verabreichung des Studienprodukts erhalten wurden
• Absicht, an einer anderen Studie eines Prüfpräparats oder einer anderen Studie teilzunehmen, die während der geplanten Dauer der Studie HIV-Antikörpertests außerhalb des Netzwerks erfordert
• Schwanger oder stillend

Impfstoffe und andere Injektionen

• HIV-Impfstoff(e), die in einer früheren HIV-Impfstoffstudie erhalten wurden. Bei Freiwilligen, die in einer HIV-Impfstoffstudie eine Kontrolle/Placebo erhalten haben, entscheidet das HVTN 136/HPTN 092 PSRT von Fall zu Fall über die Eignung.
• Vorheriger Erhalt von humanisierten oder humanen mAbs, ob lizenziert oder in der Erprobung; die HVTN 136/HPTN 092 PSRT bestimmt die Berechtigung von Fall zu Fall.
• Vorheriger Erhalt von monoklonalen Antikörpern VRC01, VRC01LS, VRC07-523LS oder PGT121

Immunsystem

• Immunsuppressive Medikamente, die innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Verabreichung des Studienprodukts erhalten wurden (nicht ausschließend: [1] Kortikosteroid-Nasenspray; [2] inhalative Kortikosteroide; [3] topische Kortikosteroide für leichten, unkomplizierten dermatologischen Zustand; oder [4] eine einzelne orale/ parenterales Prednison oder Äquivalent in Dosen < 20 mg/Tag und Behandlungsdauer < 14 Tage.)
• Schwerwiegende Nebenwirkungen auf VRC07-523LS- oder PGT121.414.LS-Formulierungsbestandteile (Acetat, Saccharose, Polysorbat 80, Histidin und Sorbit; siehe Studienprotokoll), einschließlich Anaphylaxie in der Vorgeschichte und damit verbundene Symptome wie Nesselsucht, Atembeschwerden, Angioödem und / oder Bauchschmerzen
• Immunglobulin, das innerhalb von 90 Tagen vor der ersten Verabreichung des Studienprodukts erhalten wurde, es sei denn, die Eignung für eine frühere Aufnahme wird durch das HVTN 136/HPTN 092 PSRT festgestellt (für mAb siehe Kriterium oben)
• Autoimmunerkrankung (Nicht von der Teilnahme ausgeschlossen: Teilnehmer mit einer leichten, stabilen und unkomplizierten Autoimmunerkrankung, die keine immunsuppressive Medikation erfordert und die nach Einschätzung des Prüfers des Prüfzentrums wahrscheinlich keiner Exazerbation unterliegt und wahrscheinlich keine Komplikationen bei angeforderten und unaufgeforderten AE-Bewertungen verursacht )
• Immunschwäche

Klinisch signifikante Erkrankungen

• Klinisch signifikanter medizinischer Zustand, körperliche Untersuchungsbefunde, klinisch signifikante abnormale Laborergebnisse oder Vorgeschichte mit klinisch signifikanten Auswirkungen auf die aktuelle Gesundheit. Ein klinisch signifikanter Zustand oder Prozess umfasst, ist aber nicht beschränkt auf:

  • Ein Prozess, der die Immunantwort beeinflussen würde,
  • Ein Prozess, der Medikamente erfordern würde, die die Immunantwort beeinflussen,
  • Jede Kontraindikation für wiederholte Infusionen oder Blutabnahmen, einschließlich der Unfähigkeit, einen venösen oder subkutanen Zugang herzustellen,
  • Ein Zustand, der eine aktive medizinische Intervention oder Überwachung erfordert, um eine ernsthafte Gefahr für die Gesundheit oder das Wohlbefinden des Freiwilligen während des Studienzeitraums abzuwenden,
  • Ein Zustand oder Prozess (z. B. chronische Urtikaria oder kürzlich erfolgte Injektion oder Infusion mit Anzeichen einer Restentzündung), bei dem Anzeichen oder Symptome mit Reaktionen auf das Studienprodukt verwechselt werden könnten, oder
  • Jede Bedingung, die ausdrücklich unter den Ausschlusskriterien aufgeführt ist.
• Alle medizinischen, psychiatrischen, beruflichen oder Hauterkrankungen (z. B. Tätowierungen), die nach Einschätzung des Prüfarztes die Einhaltung des Protokolls, die Sicherheitsbewertung, angeforderte UE oder die Fähigkeit eines Teilnehmers dazu beeinträchtigen oder als Kontraindikation dafür dienen würden informierte Zustimmung geben
• Psychiatrischer Zustand, der die Einhaltung des Protokolls ausschließt. Ausdrücklich ausgeschlossen sind Personen mit Psychosen innerhalb der letzten 3 Jahre, einem anhaltenden Suizidrisiko oder einem Suizidversuch oder einer Suizidgeste in der Vorgeschichte innerhalb der letzten 3 Jahre.
• Aktuelle Anti-Tuberkulose (TB)-Therapie
• Anderes Asthma als leichtes, gut kontrolliertes Asthma. (Symptome des Schweregrads von Asthma, wie im neuesten Bericht des Expertengremiums des National Asthma Education and Prevention Program (NAEPP) definiert).

• Schließen Sie einen Freiwilligen aus, der:

  • Verwendet täglich einen kurzwirksamen Rettungsinhalator (normalerweise ein Beta-2-Agonist) oder
  • Verwendet mäßig/hoch dosierte, inhalative Kortikosteroide oder

• Hat im vergangenen Jahr eine der folgenden Situationen:

  • Mehr als 1 Verschlechterung der Symptome, die mit oralen/parenteralen Kortikosteroiden behandelt wurden;
  • Benötigte Notfallversorgung, dringende Versorgung, Krankenhausaufenthalt oder Intubation bei Asthma.
• Diabetes mellitus Typ 1 oder Typ 2 (Nicht ausgeschlossen: Typ-2-Fälle, die nur durch Diät kontrolliert werden, oder isolierter Schwangerschaftsdiabetes in der Anamnese.)

• Hypertonie:

  • Wenn bei einer Person während des Screenings oder zuvor ein erhöhter Blutdruck oder Bluthochdruck festgestellt wurde, schließen Sie dies wegen eines nicht gut eingestellten Blutdrucks aus. Gut kontrollierter Blutdruck ist definiert als konstant ≤ 140 mm Hg systolisch und ≤ 90 mm Hg diastolisch, mit oder ohne Medikation, mit nur vereinzelten, kurzzeitigen höheren Werten, die ≤ 150 mm Hg systolisch und ≤ 100 mm Hg diastolisch sein müssen . Für diese Freiwilligen muss der Blutdruck bei der Einschreibung ≤ 140 mm Hg systolisch und ≤ 90 mm Hg diastolisch sein.
  • Wenn bei einer Person während des Screenings oder zuvor KEIN erhöhter Blutdruck oder Bluthochdruck festgestellt wurde, schließen Sie die Teilnahme für einen systolischen Blutdruck von ≥ 150 mm Hg bei der Einschreibung oder einen diastolischen Blutdruck von ≥ 100 mm Hg bei der Einschreibung aus.
• Von einem Kliniker diagnostizierte Blutgerinnungsstörung (z. B. Faktormangel, Gerinnungsstörung oder Blutplättchenstörung, die besondere Vorsichtsmaßnahmen erfordert)
• Malignität (Nicht von der Teilnahme ausgeschlossen: Freiwillige, bei denen Malignität chirurgisch entfernt wurde und die nach Einschätzung des Prüfarztes eine hinreichende Sicherheit für eine nachhaltige Heilung haben oder bei denen es unwahrscheinlich ist, dass die Malignität während der Dauer der Studie wieder auftritt)
• Anfallsleiden: Vorgeschichte von Anfällen innerhalb der letzten 3 Jahre. Schließen Sie auch aus, ob der Freiwillige innerhalb der letzten 3 Jahre Medikamente zur Vorbeugung oder Behandlung von Anfällen eingenommen hat.
• Asplenie: jeder Zustand, der zum Fehlen einer funktionsfähigen Milz führt
• Vorgeschichte von generalisierter Urtikaria, Angioödem oder Anaphylaxie.