Hodnocení bezpečnosti, snášenlivosti, farmakokinetiky a antivirové aktivity monoklonální protilátky PGT121.414.LS podávané samostatně a v kombinaci s VRC07-523LS prostřednictvím intravenózních nebo subkutánních infuzí u zdravých dospělých účastníků neinfikovaných HIV

Kritéria pro zařazení:

Obecná a demografická kritéria

• Věk od 18 do 50 let
• Přístup k účastnickému místu klinického výzkumu (CRS) a ochota být sledován po plánovanou dobu trvání studie
• Schopnost a ochota poskytnout informovaný souhlas
• Posouzení porozumění: dobrovolník prokáže pochopení této studie a vyplní dotazník před prvním podáním studijního produktu a slovně prokáže pochopení všech nesprávně zodpovězených položek dotazníku
• Souhlasí s tím, že se nezapíše do další studie výzkumného výzkumného agenta, dokud nedokončí poslední požadovanou protokolární návštěvu kliniky
• Dobrý celkový zdravotní stav prokázaný anamnézou, fyzikálním vyšetřením a screeningovými laboratorními testy

Kritéria související s HIV:

• Ochota přijímat výsledky testů na HIV
• Ochota diskutovat o rizicích infekce HIV a možnost poradenství v oblasti snižování rizika HIV.
• Pracovníci kliniky vyhodnotili, že mají „nízké riziko“ infekce HIV a zavázali se zachovat chování odpovídající nízkému riziku expozice HIV během poslední požadované návštěvy kliniky podle protokolu (viz protokol studie).

Hodnoty laboratorního zařazení:

Hemogram/kompletní krevní obraz

• Hemoglobin ≥11,0 g/dl pro účastníky, kterým bylo při narození přiděleno ženské pohlaví, ≥13,0 g/dl pro účastníky, kterým bylo při narození přiděleno mužské pohlaví. U transgender účastnic, které byly na feminizační hormonální terapii déle než 6 po sobě jdoucích měsíců, určete způsobilost pro hemoglobin na základě pohlaví, se kterým se identifikují (tj. transgender žena, která byla na hormonální terapii déle než 6 po sobě jdoucích měsíců, by měla být posouzena na způsobilost pomocí parametrů hemoglobinu pro osoby, kterým bylo při narození přiřazeno ženské pohlaví).
• Počet bílých krvinek (WBC) = 2 500 až 12 000 buněk/mm^3
• Diferenciál WBC buď v rámci ústavního normálního rozmezí, nebo se souhlasem místního lékaře
• Krevní destičky = 125 000 až 550 000 buněk/mm^3

Chemie

• Chemický panel: alaninaminotransferáza (ALT) <1,25násobek ústavní horní hranice normálu; kreatinin ≤ ústavní horní hranice normálu

Virologie

• Negativní krevní test HIV-1 a -2: Američtí dobrovolníci musí mít negativní enzymový imunotest (EIA) nebo chemiluminiscenční mikročásticový imunotest (CMIA) schválený úřadem FDA (Food and Drug Administration).
• Negativní povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg)
• Negativní protilátky proti viru hepatitidy C (anti-HCV) nebo negativní polymerázová řetězová reakce HCV (PCR), pokud je anti-HCV pozitivní

Moč

• Negativní nebo stopová bílkovina v moči

Reprodukční stav

• Dobrovolníci, kterým bylo při narození přiděleno ženské pohlaví: negativní těhotenský test na beta lidský choriový gonadotropin (β-HCG) v séru nebo moči provedený před podáním studovaného produktu v den počátečního podání studijního přípravku. Osoby, které NEJSOU reprodukční, protože podstoupily totální hysterektomii nebo bilaterální ooforektomii (ověřeno lékařskými záznamy), nemusí podstupovat těhotenský test

• Reprodukční stav: Dobrovolník, kterému bylo při narození přiděleno ženské pohlaví, musí:

  • Souhlaste s používáním účinné antikoncepce při sexuální aktivitě, která by mohla vést k otěhotnění, nejméně 21 dní před zařazením do studie až po poslední požadovanou protokolární návštěvu kliniky. Účinná antikoncepce je definována jako použití následujících metod:
  • Kondomy (mužské nebo ženské) se spermicidem nebo bez něj,
  • Bránice nebo cervikální čepice se spermicidem,
  • Nitroděložní tělísko (IUD),
  • Hormonální antikoncepce,
  • Podvázání vejcovodů, popř
  • Jakákoli jiná antikoncepční metoda schválená sítí testů HIV vakcíny (HVTN) 136/HIV Prevention Trials Network (HPTN) 092 Protocol Safety Review Team (PSRT)
  • Úspěšná vasektomie u jakéhokoli partnera, kterému bylo při narození přiděleno mužské pohlaví (považuje se za úspěšnou, pokud dobrovolník nahlásí, že mužský partner má [1] dokumentaci azoospermie mikroskopicky, nebo [2] vazektomii před více než 2 lety bez následného těhotenství i přes sexuální aktivitu po postvasektomii );
  • Nebo nesmí mít reprodukční potenciál, jako je například dosažení menopauzy (žádná menstruace po dobu 1 roku) nebo hysterektomie, bilaterální ooforektomie;
  • Nebo buď sexuálně abstinent.
• Dobrovolnice, kterým bylo při narození přiděleno ženské pohlaví, musí také souhlasit s tím, že se nebudou snažit otěhotnět alternativními metodami, jako je umělá inseminace nebo oplodnění in vitro, až po poslední požadované protokolární návštěvě kliniky.

Kritéria vyloučení:

Všeobecné

• Hmotnost >115 kg
• Krevní produkty přijaté do 120 dnů před prvním podáním studijního produktu, pokud není způsobilost pro dřívější registraci stanovena HVTN 136/HPTN 092 PSRT
• Agenti pro výzkumný výzkum obdrželi do 30 dnů před prvním podáním studijního produktu
• Záměr zúčastnit se jiné studie zkoumajícího výzkumného agenta nebo jakékoli jiné studie, která vyžaduje testování protilátek proti HIV mimo síť během plánované doby trvání studie
• Těhotné nebo kojící

Vakcíny a jiné injekce

• Vakcína(y) HIV obdržená v předchozí studii vakcíny proti HIV. U dobrovolníků, kteří dostali kontrolu/placebo ve studii vakcíny proti HIV, určí HVTN 136/HPTN 092 PSRT způsobilost případ od případu.
• předchozí příjem humanizovaných nebo lidských mAb, ať už licencovaných nebo zkoumaných; HVTN 136/HPTN 092 PSRT určí způsobilost případ od případu.
• Předchozí příjem monoklonálních protilátek VRC01, VRC01LS, VRC07-523LS nebo PGT121

Imunitní systém

• Imunosupresivní léky podávané do 30 dnů před prvním podáním studijního přípravku (Nevylučující: [1] kortikosteroidní nosní sprej; [2] inhalační kortikosteroidy; [3] topické kortikosteroidy pro mírný, nekomplikovaný dermatologický stav; nebo [4] jeden cyklus perorálních/ parenterální prednison nebo ekvivalent v dávkách <20 mg/den a délce léčby <14 dnů.)
• Závažné nežádoucí reakce na složky formulace VRC07-523LS nebo PGT121.414.LS (acetát, sacharóza, polysorbát 80, histidin a sorbitol; viz protokol studie), včetně anamnézy anafylaxe a souvisejících příznaků, jako je kopřivka, dýchací potíže, angioedém a /nebo bolest břicha
• Imunoglobulin přijatý do 90 dnů před prvním podáním studijního produktu, pokud není způsobilost pro dřívější zařazení určena HVTN 136/HPTN 092 PSRT (pro mAb viz kritérium výše)
• Autoimunitní onemocnění (Není vyloučeno z účasti: účastník s mírným, stabilním a nekomplikovaným autoimunitním onemocněním, které nevyžaduje imunosupresivní léčbu a které podle úsudku zkoušejícího pravděpodobně nepodléhá exacerbaci a pravděpodobně nebude komplikovat vyžádané a nevyžádané hodnocení AE )
• Imunodeficience

Klinicky významné zdravotní stavy

• Klinicky významný zdravotní stav, nálezy fyzikálního vyšetření, klinicky významné abnormální laboratorní výsledky nebo minulá anamnéza s klinicky významnými důsledky pro současné zdraví. Klinicky významný stav nebo proces zahrnuje, ale není omezen na:

  • Proces, který by ovlivnil imunitní odpověď,
  • Proces, který by vyžadoval léky, které ovlivňují imunitní odpověď,
  • Jakékoli kontraindikace opakovaných infuzí nebo odběrů krve, včetně neschopnosti zajistit žilní nebo subkutánní přístup,
  • Stav, který vyžaduje aktivní lékařský zásah nebo sledování k odvrácení vážného nebezpečí pro zdraví nebo pohodu dobrovolníka během období studie,
  • Stav nebo proces (např. chronická kopřivka nebo nedávná injekce nebo infuze se známkami reziduálního zánětu), jejichž známky nebo symptomy by mohly být zaměněny s reakcemi na zkoumaný produkt, nebo
  • Jakákoli podmínka konkrétně uvedená mezi kritérii vyloučení.
• Jakékoli zdravotní, psychiatrické, pracovní nebo kožní onemocnění (např. tetování), které by podle úsudku zkoušejícího narušovalo nebo sloužilo jako kontraindikace dodržování protokolu, hodnocení bezpečnosti, vyžádaných AE nebo schopnosti účastníka dát informovaný souhlas
• Psychiatrický stav, který vylučuje dodržování protokolu. Konkrétně jsou vyloučeni osoby s psychózami během posledních 3 let, s přetrvávajícím rizikem sebevraždy nebo s anamnézou sebevražedného pokusu nebo gesta během posledních 3 let.
• Současná antituberkulózní (TB) léčba
• Astma jiné než mírné, dobře kontrolované astma. (Příznaky závažnosti astmatu, jak jsou definovány v nejnovější zprávě panelu expertů Národního programu vzdělávání a prevence astmatu (NAEPP).

• Vyloučit dobrovolníka, který:

  • Používá krátkodobě působící záchranný inhalátor (typicky beta 2 agonista) denně, popř
  • Užívá středně/vysokodávkové, inhalační kortikosteroidy, popř

• V minulém roce došlo k některé z následujících akcí:

  • Více než 1 exacerbace symptomů léčených perorálními/parenterálními kortikosteroidy;
  • Potřebuje neodkladnou péči, neodkladnou péči, hospitalizaci nebo intubaci pro astma.
• Diabetes mellitus typu 1 nebo typu 2 (Nevyloučeno: případy typu 2 kontrolované samotnou dietou nebo anamnéza izolovaného gestačního diabetu.)

• Hypertenze:

  • Pokud byl u osoby během screeningu nebo dříve zjištěn zvýšený krevní tlak nebo hypertenzi, vylučte krevní tlak, který není dobře kontrolován. Dobře kontrolovaný krevní tlak je definován jako trvale systolický ≤ 140 mm Hg a diastolický ≤ 90 mm Hg, s léky nebo bez nich, pouze s izolovanými krátkými případy vyšších hodnot, které musí být ≤ 150 mm Hg systolický a ≤ 100 mm Hg diastolický . U těchto dobrovolníků musí být krevní tlak ≤ 140 mm Hg systolický a ≤ 90 mm Hg diastolický při zařazení.
  • Pokud u osoby NEBYL během screeningu nebo dříve zjištěn zvýšený krevní tlak nebo hypertenze, vylučte systolický krevní tlak ≥150 mm Hg při zařazení nebo diastolický krevní tlak ≥100 mm Hg při zařazení.
• Porucha krvácení diagnostikovaná klinickým lékařem (např. nedostatek faktoru, koagulopatie nebo porucha krevních destiček vyžadující zvláštní opatření)
• Malignita (Nevylučuje se z účasti: Dobrovolník, kterému byla chirurgicky odstraněna malignita a který má podle odhadu výzkumníka přiměřenou jistotu trvalého vyléčení, nebo u kterého je nepravděpodobné, že během období studie zaznamená recidivu malignity)
• Záchvatová porucha: Záchvat(y) v anamnéze během posledních 3 let. Rovněž vylučte, pokud dobrovolník užíval léky k prevenci nebo léčbě záchvatů kdykoli během posledních 3 let.
• Asplenie: jakýkoli stav vedoucí k absenci funkční sleziny
• Anamnéza generalizované kopřivky, angioedému nebo anafylaxe.