Utvärdering av säkerhet, tolerabilitet, farmakokinetik och antiviral aktivitet hos den monoklonala antikroppen PGT121.414.LS administrerad ensam och i kombination med VRC07-523LS via intravenösa eller subkutana infusioner hos friska, HIV-oinfekterade vuxna deltagare

Inklusionskriterier:

Allmänna och demografiska kriterier

• Ålder 18 till 50 år
• Tillgång till en deltagande Clinical Research Site (CRS) och vilja att följas under studiens planerade varaktighet
• Förmåga och vilja att ge informerat samtycke
• Bedömning av förståelse: volontären visar förståelse för denna studie och fyller i ett frågeformulär före första studiens produktadministration med muntlig demonstration av förståelse för alla frågeformulär som besvarats felaktigt
• Går med på att inte anmäla sig till en annan studie av en undersökningsagent förrän det senaste protokollbesöket har slutförts
• God allmän hälsa som visas av medicinsk historia, fysisk undersökning och screeninglaboratorietester

HIV-relaterade kriterier:

• Villighet att ta emot hiv-testresultat
• Villighet att diskutera HIV-infektionsrisker och mottaglig för rådgivning om HIV-riskminskning.
• Bedöms av klinikpersonalen ha "låg risk" för HIV-infektion och engagerad i att upprätthålla ett beteende som överensstämmer med låg risk för HIV-exponering genom det senaste protokollbesöket på kliniken (se studieprotokoll).

Laboratorieinkluderingsvärden:

Hemogram/Fullständigt blodvärde

• Hemoglobin ≥11,0 g/dL för deltagare som tilldelades kvinnligt kön vid födseln, ≥13,0 g/dL för deltagare som tilldelades manligt kön vid födseln. För transpersoner som har behandlats med feminiserande hormon i mer än 6 månader i följd, bestäm hemoglobinberättigande baserat på det kön som de identifierar sig med (dvs. en transkönad kvinna som har varit på hormonbehandling i mer än 6 månader i följd bör bedömas för behörighet med hjälp av hemoglobinparametrarna för personer som tilldelats kvinnligt kön vid födseln).
• Antal vita blodkroppar (WBC) = 2 500 till 12 000 celler/mm^3
• WBC-skillnad antingen inom institutionellt normalområde eller med läkares godkännande
• Blodplättar = 125 000 till 550 000 celler/mm^3

Kemi

• Kemipanel: alaninaminotransferas (ALT) <1,25 gånger den institutionella övre normalgränsen; kreatinin ≤ institutionell övre normalgräns

Virologi

• Negativa HIV-1- och -2-blodprov: USA-volontärer måste ha en negativ Food and Drug Administration (FDA)-godkänd enzymimmunanalys (EIA) eller kemiluminescerande mikropartikelimmunanalys (CMIA).
• Negativt hepatit B ytantigen (HBsAg)
• Negativa anti-hepatit C-virusantikroppar (anti-HCV), eller negativ HCV-polymeraskedjereaktion (PCR) om anti-HCV är positiv

Urin

• Negativt eller spårbart urinprotein

Reproduktiv status

• Frivilliga som tilldelades kvinnligt kön vid födseln: negativt serum eller urin beta humant koriongonadotropin (β-HCG) graviditetstest utfört före administrering av studieprodukten på dagen för initial administrering av studieprodukten. Personer som INTE har reproduktionspotential på grund av att de har genomgått total hysterektomi eller bilateral ooforektomi (verifierad av medicinska journaler), behöver inte genomgå graviditetstest

• Reproduktiv status: En volontär som tilldelades kvinnligt kön vid födseln måste:

  • Gå med på att använda effektiva preventivmedel för sexuell aktivitet som kan leda till graviditet från minst 21 dagar före inskrivningen till och med det senaste protokollbesöket på kliniken. Effektivt preventivmedel definieras som att använda följande metoder:
  • Kondomer (man eller kvinna) med eller utan spermiedödande medel,
  • Diafragma eller cervikal mössa med spermiedödande medel,
  • Intrauterin enhet (IUD),
  • Hormonell preventivmedel,
  • Tubal ligering, eller
  • Alla andra preventivmetoder godkända av HIV Vaccine Trials Network (HVTN) 136/HIV Prevention Trials Network (HPTN) 092 Protocol Safety Review Team (PSRT)
  • Framgångsrik vasektomi hos någon partner som tilldelats manligt kön vid födseln (anses vara framgångsrik om en frivillig rapporterar att en manlig partner har [1] dokumentation av azoospermi genom mikroskopi, eller [2] en vasektomi för mer än 2 år sedan utan resulterande graviditet trots sexuell aktivitet efter vasektomi );
  • Eller inte vara av reproduktionspotential, såsom att ha nått klimakteriet (ingen mens på 1 år) eller genomgått hysterektomi, bilateral ooforektomi;
  • Eller vara sexuellt abstinent.
• Frivilliga som tilldelats kvinnligt kön vid födseln måste också gå med på att inte söka graviditet genom alternativa metoder, såsom konstgjord insemination eller provrörsbefruktning förrän efter det sista protokollbesöket på kliniken

Exklusions kriterier:

Allmän

• Vikt >115 kg
• Blodprodukter som tagits emot inom 120 dagar före första administrering av studieprodukten, såvida inte behörighet för tidigare registrering bestäms av HVTN 136/HPTN 092 PSRT
• Undersökande forskningsagenter erhölls inom 30 dagar före första administrering av studieprodukten
• Avsikt att delta i en annan studie av ett undersökningsmedel eller någon annan studie som kräver testning av HIV-antikroppar som inte ingår i nätverket under studiens planerade varaktighet
• Gravid eller ammar

Vacciner och andra injektioner

• HIV-vaccin(er) som mottagits i en tidigare HIV-vaccinförsök. För frivilliga som har fått kontroll/placebo i en HIV-vaccinprövning kommer HVTN 136/HPTN 092 PSRT att avgöra om de är kvalificerade från fall till fall.
• Tidigare mottagande av humaniserade eller mänskliga mAbs, vare sig de är licensierade eller undersökta; HVTN 136/HPTN 092 PSRT kommer att avgöra behörighet från fall till fall.
• Tidigare mottagande av monoklonala antikroppar VRC01, VRC01LS, VRC07-523LS eller PGT121

Immunförsvar

• Immunsuppressiva läkemedel som erhållits inom 30 dagar före administrering av första studieprodukten (ej uteslutande: [1] kortikosteroidnässpray; [2] inhalerade kortikosteroider; [3] topikala kortikosteroider för milda, okomplicerade dermatologiska tillstånd; eller [4] en engångskur oral/ parenteralt prednison eller motsvarande vid doser <20 mg/dag och behandlingslängd <14 dagar.)
• Allvarliga biverkningar av VRC07-523LS eller PGT121.414.LS formuleringskomponenter (acetat, sackaros, polysorbat 80, histidin och sorbitol; se studieprotokoll), inklusive anamnes på anafylaxi och relaterade symtom såsom nässelfeber, andningssvårigheter, angioödem och /eller buksmärtor
• Immunglobulin erhållits inom 90 dagar före första administrering av studieprodukten, såvida inte behörighet för tidigare registrering bestäms av HVTN 136/HPTN 092 PSRT (för mAb se kriteriet ovan)
• Autoimmun sjukdom (ej utesluten från deltagande: deltagare med mild, stabil och okomplicerad autoimmun sjukdom som inte kräver immunsuppressiv medicinering och som, enligt platsutredarens bedömning, sannolikt inte är föremål för exacerbation och sannolikt inte kommer att komplicera bedömda och oönskade AE-bedömningar )
• Immunbrist

Kliniskt signifikanta medicinska tillstånd

• Kliniskt signifikant medicinskt tillstånd, fysiska undersökningsfynd, kliniskt signifikanta onormala laboratorieresultat eller tidigare medicinsk historia med kliniskt signifikanta konsekvenser för nuvarande hälsa. Ett kliniskt signifikant tillstånd eller en process inkluderar men är inte begränsad till:

  • En process som skulle påverka immunsvaret,
  • En process som skulle kräva medicinering som påverkar immunsvaret,
  • Alla kontraindikationer för upprepade infusioner eller blodtappningar, inklusive oförmåga att etablera venös eller subkutan åtkomst,
  • Ett tillstånd som kräver aktiv medicinsk intervention eller övervakning för att avvärja allvarlig fara för volontärens hälsa eller välbefinnande under studieperioden,
  • Ett tillstånd eller en process (t.ex. kronisk urtikaria eller nyligen genomförd injektion eller infusion med tecken på kvarvarande inflammation) där tecken eller symtom kan förväxlas med reaktioner på studieprodukten, eller
  • Alla villkor som är särskilt listade bland uteslutningskriterierna.
• Alla medicinska, psykiatriska, yrkesmässiga eller hudtillstånd (t.ex. tatueringar) som, enligt utredarens bedömning, skulle störa, eller fungera som en kontraindikation för, protokollefterlevnad, bedömning av säkerhet, begärda biverkningar eller en deltagares förmåga att ge informerat samtycke
• Psykiatriskt tillstånd som hindrar efterlevnad av protokollet. Specifikt uteslutna är personer med psykoser under de senaste 3 åren, pågående självmordsrisk eller historia av självmordsförsök eller gester under de senaste 3 åren.
• Aktuell behandling mot tuberkulos (TB).
• Annan astma än mild, välkontrollerad astma. (Symtom på svårighetsgrad av astma enligt definitionen i den senaste expertpanelrapporten från National Asthma Education and Prevention Program (NAEPP).

• Uteslut en volontär som:

  • Använder en kortverkande räddningsinhalator (vanligtvis en beta 2-agonist) dagligen, eller
  • Använder måttlig/hög dos, inhalerade kortikosteroider, eller

• Under det senaste året har något av följande:

  • Mer än 1 exacerbation av symtom som behandlats med orala/parenterala kortikosteroider;
  • Behövde akutvård, akut vård, sjukhusvistelse eller intubation för astma.
• Diabetes mellitus typ 1 eller typ 2 (ej uteslutet: fall av typ 2 kontrolleras med enbart diet eller en historia av isolerad graviditetsdiabetes.)

• Hypertoni:

  • Om en person har visat sig ha förhöjt blodtryck eller högt blodtryck under screening eller tidigare, uteslut för blodtryck som inte är välkontrollerat. Välkontrollerat blodtryck definieras som konsekvent ≤140 mm Hg systoliskt och ≤90 mm Hg diastoliskt, med eller utan medicinering, med endast isolerade, korta fall av högre avläsningar, som måste vara ≤150 mm Hg systoliskt och ≤100 mm Hg diastoliskt . För dessa frivilliga måste blodtrycket vara ≤140 mm Hg systoliskt och ≤90 mm Hg diastoliskt vid inskrivningen.
  • Om en person INTE har visat sig ha förhöjt blodtryck eller högt blodtryck under screening eller tidigare, uteslut för systoliskt blodtryck ≥150 mm Hg vid inskrivning eller diastoliskt blodtryck ≥100 mm Hg vid inskrivning.
• Blödningsstörning diagnostiserad av en läkare (t.ex. faktorbrist, koagulopati eller blodplättsrubbning som kräver speciella försiktighetsåtgärder)
• Malignitet (Inte utesluten från deltagande: Volontär som har fått malignitet bortskuren kirurgiskt och som, enligt utredarens uppskattning, har en rimlig säkerhet om bestående bot, eller som sannolikt inte kommer att uppleva återkommande malignitet under studieperioden)
• Anfallsstörning: Anamnes med anfall inom de senaste 3 åren. Uteslut även om frivillig har använt mediciner för att förebygga eller behandla anfall när som helst under de senaste 3 åren.
• Aspleni: alla tillstånd som leder till avsaknad av en funktionell mjälte
• Anamnes med generaliserad urtikaria, angioödem eller anafylaxi.