Ocena bezpieczeństwa, tolerancji, farmakokinetyki i aktywności przeciwwirusowej przeciwciała monoklonalnego PGT121.414.LS podawanego samodzielnie i w połączeniu z VRC07-523LS we wlewie dożylnym lub podskórnym zdrowym dorosłym uczestnikom niezakażonym wirusem HIV

Kryteria przyjęcia:

Kryteria ogólne i demograficzne

• Wiek od 18 do 50 lat
• Dostęp do uczestniczącego ośrodka badań klinicznych (CRS) i chęć bycia obserwowanym przez planowany czas trwania badania
• Zdolność i chęć wyrażenia świadomej zgody
• Ocena zrozumienia: ochotnik wykazuje zrozumienie tego badania i wypełnia kwestionariusz przed podaniem pierwszego produktu badawczego, demonstrując ustnie, że rozumie wszystkie elementy kwestionariusza, na które udzielono nieprawidłowych odpowiedzi
• Wyraża zgodę na niewłączanie się do kolejnego badania eksperymentalnego agenta badawczego do czasu zakończenia ostatniej wizyty w klinice wymaganej w protokole
• Dobry ogólny stan zdrowia, potwierdzony wywiadem lekarskim, badaniem fizykalnym i przesiewowymi badaniami laboratoryjnymi

Kryteria związane z HIV:

• Chęć otrzymania wyników testu na obecność wirusa HIV
• Gotowość do omówienia ryzyka zakażenia wirusem HIV i podatność na poradnictwo w zakresie zmniejszania ryzyka zakażenia wirusem HIV.
• Oceniony przez personel kliniki jako osoba z „niskim ryzykiem” zakażenia wirusem HIV i zobowiązana do zachowania zachowania zgodnego z niskim ryzykiem ekspozycji na wirusa HIV podczas ostatniej wizyty w klinice wymaganej w protokole (patrz protokół badania).

Wartości włączenia laboratoryjnego:

Hemogram/pełna morfologia krwi

• Hemoglobina ≥11,0 g/dl dla uczestników, którym przy urodzeniu przypisano płeć żeńską, ≥13,0 g/dl dla uczestników, którym przy urodzeniu przypisano płeć męską. W przypadku uczestniczek transpłciowych, które stosowały feminizującą terapię hormonalną przez ponad 6 kolejnych miesięcy, należy określić kwalifikowalność hemoglobiny na podstawie płci, z którą się identyfikują (tj. kwalifikowalność przy użyciu parametrów hemoglobiny dla osób, którym przy urodzeniu przypisano płeć żeńską).
• Liczba białych krwinek (WBC) = 2500 do 12 000 komórek/mm^3
• Różnicowanie leukocytów w granicach normy obowiązującej w danej placówce lub po uzyskaniu zgody lekarza prowadzącego ośrodek
• Płytki krwi = 125 000 do 550 000 komórek/mm^3

Chemia

• Panel chemii: aminotransferaza alaninowa (ALT) <1,25-krotność instytucjonalnej górnej granicy normy; kreatynina ≤ instytucjonalna górna granica normy

Wirusologia

• Ujemny wynik testu krwi na HIV-1 i -2: ochotnicy z USA muszą mieć ujemny wynik testu immunologicznego zatwierdzonego przez Food and Drug Administration (FDA) (EIA) lub chemiluminescencyjnego testu immunologicznego na mikrocząsteczkach (CMIA).
• Ujemny antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg)
• Ujemne przeciwciała przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (anty-HCV) lub ujemna reakcja łańcuchowa polimerazy HCV (PCR), jeśli anty-HCV jest dodatnie

Mocz

• Ujemne lub śladowe ilości białka w moczu

Status reprodukcyjny

• Ochotniczki, którym przy urodzeniu przydzielono płeć żeńską: ujemny wynik testu ciążowego na ludzką gonadotropinę kosmówkową (β-HCG) w surowicy lub moczu, wykonany przed podaniem badanego produktu w dniu pierwszego podania badanego produktu. Osoby, które NIE mają potencjału rozrodczego ze względu na przebytą całkowitą histerektomię lub obustronne wycięcie jajników (potwierdzone dokumentacją medyczną), nie są zobowiązane do wykonania testu ciążowego

• Status reprodukcyjny: Wolontariusz, któremu przy urodzeniu przypisano płeć żeńską, musi:

  • Zgodzić się na stosowanie skutecznej antykoncepcji w przypadku aktywności seksualnej, która może prowadzić do ciąży, od co najmniej 21 dni przed rejestracją do ostatniej wymaganej wizyty w klinice. Skuteczną antykoncepcję definiuje się jako stosowanie następujących metod:
  • Prezerwatywy (męskie lub damskie) ze środkiem plemnikobójczym lub bez,
  • Diafragma lub kapturek naszyjkowy ze środkiem plemnikobójczym,
  • Wkładka wewnątrzmaciczna (IUD),
  • antykoncepcja hormonalna,
  • Podwiązanie jajowodów lub
  • Każda inna metoda antykoncepcji zatwierdzona przez Sieć Prób Szczepień przeciwko HIV (HVTN) 136/ Sieć Prób Prewencji HIV (HPTN) 092 Zespół Przeglądu Bezpieczeństwa Protokołu (PSRT)
  • Udana wazektomia u dowolnego partnera, któremu przy urodzeniu przypisano płeć męską (uważana za udaną, jeśli ochotnik zgłosi, że partner płci męskiej ma [1] udokumentowaną mikroskopowo azoospermię lub [2] wazektomię ponad 2 lata temu bez wynikowej ciąży pomimo aktywności seksualnej po wazektomii );
  • Lub nie mieć potencjału rozrodczego, na przykład po menopauzie (brak miesiączki przez 1 rok) lub po histerektomii, obustronnym wycięciu jajników;
  • Albo zachowaj abstynencję seksualną.
• Wolontariusze, którym przy urodzeniu przydzielono płeć żeńską, muszą również wyrazić zgodę na to, aby nie zabiegać o ciążę metodami alternatywnymi, takimi jak sztuczne zapłodnienie lub zapłodnienie in vitro, aż do czasu ostatniej wymaganej wizyty w klinice protokołu

Kryteria wyłączenia:

Ogólny

• Waga >115 kg
• Produkty krwiopochodne otrzymane w ciągu 120 dni przed podaniem pierwszego badanego produktu, chyba że kwalifikacja do wcześniejszej rejestracji jest określona przez HVTN 136/HPTN 092 PSRT
• Badacze pracownicy naukowi otrzymali w ciągu 30 dni przed pierwszym podaniem produktu badawczego
• Zamiar udziału w innym badaniu agenta badawczego lub innym badaniu, które wymaga testów na przeciwciała przeciwko wirusowi HIV spoza sieci podczas planowanego czasu trwania badania
• Ciąża lub karmienie piersią

Szczepionki i inne zastrzyki

• Szczepionki przeciw HIV otrzymane w ramach wcześniejszego badania szczepionki przeciw HIV. W przypadku ochotników, którzy otrzymali kontrolę/placebo w badaniu szczepionki przeciw HIV, HVTN 136/HPTN 092 PSRT określi uprawnienia indywidualnie dla każdego przypadku.
• wcześniejsze otrzymanie humanizowanych lub ludzkich mAb, licencjonowanych lub badawczych; HVTN 136/HPTN 092 PSRT określi kwalifikowalność indywidualnie dla każdego przypadku.
• Wcześniejsze otrzymanie przeciwciał monoklonalnych VRC01, VRC01LS, VRC07-523LS lub PGT121

Układ odpornościowy

• Leki immunosupresyjne otrzymane w ciągu 30 dni przed pierwszym podaniem badanego produktu (nie wykluczając: [1] kortykosteroid w aerozolu do nosa; [2] wziewne kortykosteroidy; [3] miejscowe kortykosteroidy w łagodnym, niepowikłanym stanie dermatologicznym; lub [4] pojedynczy kurs doustnego/ prednizon podawany pozajelitowo lub jego odpowiednik w dawkach <20 mg/dobę i czasie trwania leczenia <14 dni).
• Poważne reakcje niepożądane na składniki preparatu VRC07-523LS lub PGT121.414.LS (octan, sacharoza, polisorbat 80, histydyna i sorbitol; patrz protokół badania), w tym anafilaksja w wywiadzie i powiązane objawy, takie jak pokrzywka, trudności w oddychaniu, obrzęk naczynioruchowy i /lub ból brzucha
• Immunoglobulina otrzymana w ciągu 90 dni przed podaniem pierwszego badanego produktu, chyba że kwalifikacja do wcześniejszego włączenia jest określona przez HVTN 136/HPTN 092 PSRT (dla mAb patrz kryterium powyżej)
• Choroba autoimmunologiczna (nie wykluczona z udziału: Uczestnik z łagodną, ​​stabilną i niepowikłaną chorobą autoimmunologiczną, która nie wymaga leczenia immunosupresyjnego i która w ocenie badacza ośrodka prawdopodobnie nie podlega zaostrzeniom i prawdopodobnie nie komplikuje zamówionych i niezamówionych ocen AE )
• Niedobór odpornościowy

Klinicznie istotne schorzenia

• Klinicznie istotny stan zdrowia, wyniki badania fizykalnego, istotne klinicznie nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych lub przebyta historia medyczna z klinicznie istotnymi implikacjami dla aktualnego stanu zdrowia. Klinicznie istotny stan lub proces obejmuje między innymi:

  • Proces, który miałby wpływ na odpowiedź immunologiczną,
  • Proces, który wymagałby leków wpływających na odpowiedź immunologiczną,
  • Wszelkie przeciwwskazania do powtarzanych infuzji lub pobierania krwi, w tym niemożność uzyskania dostępu żylnego lub podskórnego,
  • Stan wymagający aktywnej interwencji medycznej lub monitorowania w celu zapobieżenia poważnemu zagrożeniu zdrowia lub samopoczucia ochotnika w okresie studiów,
  • Stan lub proces (np. przewlekła pokrzywka lub niedawne wstrzyknięcie lub infuzja z objawami resztkowego stanu zapalnego), w przypadku których objawy przedmiotowe lub podmiotowe można pomylić z reakcjami na badany produkt, lub
  • Każdy stan wyszczególniony wśród kryteriów wykluczenia.
• Wszelkie schorzenia medyczne, psychiatryczne, zawodowe lub skórne (np. tatuaże), które w ocenie badacza mogłyby zakłócać lub służyć jako przeciwwskazanie do przestrzegania protokołu, oceny bezpieczeństwa, zamówionych zdarzeń niepożądanych lub zdolności uczestnika do wyrazić świadomą zgodę
• Stan psychiczny uniemożliwiający przestrzeganie protokołu. Szczególnie wykluczone są osoby z psychozami w ciągu ostatnich 3 lat, z ciągłym ryzykiem samobójstwa lub próbami samobójczymi lub gestami samobójczymi w ciągu ostatnich 3 lat.
• Obecna terapia przeciwgruźlicza (TB).
• Astma inna niż łagodna, dobrze kontrolowana astma. (Objawy ciężkości astmy określone w najnowszym raporcie panelu ekspertów Narodowego Programu Edukacji i Zapobiegania Astmie (NAEPP).

• Wyklucz ochotnika, który:

  • Codziennie używa krótko działającego inhalatora ratunkowego (zwykle agonisty beta 2) lub
  • Stosuje umiarkowane/wysokie dawki kortykosteroidów wziewnych lub

• W ciągu ostatniego roku miał jedno z poniższych:

  • Większe niż 1 zaostrzenie objawów leczonych kortykosteroidami doustnymi/pozajelitowymi;
  • Potrzebna opieka w nagłych wypadkach, pilna opieka, hospitalizacja lub intubacja w przypadku astmy.
• Cukrzyca typu 1 lub typu 2 (nie wykluczone: przypadki typu 2 kontrolowane samą dietą lub izolowana cukrzyca ciążowa w wywiadzie).

• Nadciśnienie:

  • Jeśli podczas badania przesiewowego lub wcześniej stwierdzono u osoby podwyższone ciśnienie krwi lub nadciśnienie, należy wykluczyć ciśnienie krwi, które nie jest dobrze kontrolowane. Dobrze kontrolowane ciśnienie krwi definiuje się jako stale skurczowe ≤140 mm Hg i rozkurczowe ≤90 mm Hg, z lekami lub bez, z pojedynczymi, krótkimi przypadkami wyższych odczytów, które muszą wynosić skurczowe ≤150 mm Hg i rozkurczowe ≤100 mm Hg . W przypadku tych ochotników ciśnienie skurczowe krwi musi wynosić ≤140 mm Hg i ≤90 mm Hg rozkurczowe w momencie włączenia.
  • Jeśli u osoby NIE stwierdzono podwyższonego ciśnienia krwi ani nadciśnienia tętniczego podczas badania przesiewowego lub wcześniej, należy wykluczyć skurczowe ciśnienie krwi ≥150 mm Hg przy włączeniu lub rozkurczowe ciśnienie krwi ≥100 mm Hg przy włączeniu.
• Zaburzenia krwotoczne rozpoznane przez lekarza (np. niedobór czynnika, koagulopatia lub zaburzenie płytek krwi wymagające specjalnych środków ostrożności)
• Nowotwór złośliwy (nie wykluczony z udziału: ochotnik, którego usunięto chirurgicznie nowotwór złośliwy i który według oceny badacza ma wystarczającą pewność trwałego wyleczenia lub jest mało prawdopodobne, aby doświadczył nawrotu nowotworu złośliwego w okresie badania)
• Zaburzenie napadowe: Historia napadów padaczkowych w ciągu ostatnich 3 lat. Wyklucz również, czy ochotnik stosował leki w celu zapobiegania lub leczenia napadów padaczkowych w dowolnym momencie w ciągu ostatnich 3 lat.
• Asplenia: każdy stan powodujący brak funkcjonalnej śledziony
• Historia uogólnionej pokrzywki, obrzęku naczynioruchowego lub anafilaksji.