Effektiviteten og sikkerheden af ​​CKD516 kombineret med Durvalumab i patienters refraktære solide tumorer

Inklusionskriterier:

Scene 1; Dosiseskaleringskohorte:

1. Patienter med histopatologisk bekræftede forskellige tumorer, herunder CRC, bugspytkirtelcancer, cholangiocarcinom, mavekræft og esophageal cancer, med målbar eller ikke-målbar sygdom som bestemt af RECIST version 1.1, som har udviklet sig trods standardbehandling eller er intolerante over for standardterapi, eller for hvem der ikke eksisterer standardterapi.
2. Alder > 20 år ved studieoptagelse
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 eller 1
4. Skal have en forventet levetid på mindst 12 uger
5. Kropsvægt >30 kg

6. Tilstrækkelig normal organ- og marvfunktion som defineret nedenfor:

   • Hæmoglobin ≥9,0 g/dL
   • Absolut neutrofiltal (ANC) 1,5 x (> 1500 pr. mm3)
   • Blodpladeantal ≥75 x 109/L (>75.000 pr. mm3)
   • Serumbilirubin ≤1,5 ​​x institutionel øvre normalgrænse (ULN). (Dette gælder ikke for patienter med bekræftet Gilberts syndrom (vedvarende eller tilbagevendende hyperbilirubinæmi, der overvejende er ukonjugeret i fravær af hæmolyse eller leverpatologi), som kun vil blive tilladt i samråd med deres læge)
   • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2,5 x institutionel øvre normalgrænse, medmindre levermetastaser er til stede, i hvilket tilfælde den skal være ≤5x ULN
7. Alle patienter skal levere en FFPE-tumorprøve til vævsbaseret IHC-farvning for at bestemme TIL og andre korrelativer. Tumorvæv kan enten være fra den primære tumor eller metastatisk biopsi. Hvis tumorvæv ikke er tilgængeligt, bør prøver udtages med biopsi før behandling. Arkiverede tumorprøver på ≤3 år er acceptable for IHC.
8. Patienterne skal have et sygdomssted, der er modtageligt for biopsi, og være kandidat til tumorbiopsi efter institutionernes retningslinjer. Patienter skal være villige til at gennemgå en ny tumorbiopsi ved screening og under behandlingen af ​​denne undersøgelse.
9. I stand til at give underskrevet informeret samtykke, som omfatter overholdelse af kravene og begrænsninger, der er anført i formularen til informeret samtykke (ICF) og i denne protokol. Skriftligt informeret samtykke og enhver lokalt påkrævet godkendelse indhentet fra patienten/juridisk repræsentant forud for udførelse af protokolrelaterede procedurer, herunder screeningsevalueringer.

10. Bevis på postmenopausal status eller negativ urin- eller serumgraviditetstest for kvindelige præmenopausale patienter. Kvinder vil blive betragtet som postmenopausale, hvis de har været amenoré i 12 måneder uden en alternativ medicinsk årsag. Følgende aldersspecifikke krav gælder:

    • Kvinder <50 år vil blive betragtet som postmenopausale, hvis de har været amenoréiske i 12 måneder eller mere efter ophør af eksogene hormonbehandlinger, og hvis de har niveauer af luteiniserende hormon og follikelstimulerende hormon i det postmenopausale område for institutionen eller gennemgik kirurgisk sterilisation (bilateral ooforektomi eller hysterektomi).
    • Kvinder ≥50 år vil blive betragtet som postmenopausale, hvis de har været amenoréiske i 12 måneder eller mere efter ophør af alle eksogene hormonbehandlinger, haft strålingsinduceret overgangsalder med sidste menopause for >1 år siden, haft kemoterapi-induceret overgangsalder med sidste menstruation for >1 år siden, eller gennemgik kirurgisk sterilisation (bilateral oophorektomi, bilateral salpingektomi eller hysterektomi).
11. Patienten er villig og i stand til at overholde protokollen under undersøgelsens varighed, herunder under behandling og planlagte besøg og undersøgelser, herunder opfølgning.

Udvidelseskohorter (trin 2)

1. Patienter med GI-cancer bekræftet ved histopatologisk eller cytologisk undersøgelse, herunder CRC, bugspytkirtelcancer, cholangiocarcinom, mavecancer og esophageal cancer.

2~11. samme ovenfor

Ekskluderingskriterier:

1. Patienter med en historie med overfølsomhed over for komponenterne i undersøgelseslægemidler
2. Før udsættelse for enhver immunterapi
3. Modtagelse af den sidste dosis kræftbehandling (kemoterapi, immunterapi, endokrin terapi, målrettet terapi, biologisk terapi, tumorembolisering, monoklonale antistoffer) ≤ 14 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet (i tilfælde af nitrosoureas og/eller mitomycin, inden for 6 uger før studiedeltagelse)

4. Enhver uafklaret toksicitet NCI CTCAE Grade ≥2 fra tidligere anticancerbehandling med undtagelse af alopeci, vitiligo og laboratorieværdierne defineret i inklusionskriterierne

   • Patienter med grad ≥2 neuropati vil blive evalueret fra sag til sag efter samråd med undersøgelseslægen.
   • Patienter med irreversibel toksicitet, der ikke med rimelighed forventes at blive forværret af behandling med durvalumab, må kun inkluderes efter konsultation med undersøgelseslægen.
5. Enhver samtidig kemoterapi, IP, biologisk eller hormonbehandling til kræftbehandling. Samtidig brug af hormonbehandling til ikke-kræftrelaterede tilstande (f.eks. hormonsubstitutionsterapi) er acceptabel.
6. Større kirurgisk procedure (som defineret af investigator) inden for 28 dage før den første dosis af IP. (i tilfælde af moms og/eller ONC-operation, inden for 2 uger før studiedeltagelse)
7. Historie om allogen organtransplantation.

8. Aktive eller tidligere dokumenterede autoimmune eller inflammatoriske lidelser (herunder inflammatorisk tarmsygdom [f.eks. colitis eller Crohns sygdom], diverticulitis [med undtagelse af diverticulosis], systemisk lupus erythematosus, sarkoidose syndrom eller Wegener syndrom [granulomatose med polyangiitis, Graves' sygdom, Graves' sygdom reumatoid arthritis, hypofysitis, uveitis osv.]). Følgende er undtagelser fra dette kriterium:

   • Patienter med vitiligo eller alopeci
   • Patienter med hypothyroidisme (f.eks. efter Hashimoto syndrom) stabile på hormonudskiftning
   • Enhver kronisk hudlidelse, der ikke kræver systemisk terapi
   • Patienter uden aktiv sygdom inden for de sidste 5 år kan inkluderes, men kun efter samråd med undersøgelseslægen
   • Patienter med cøliaki kontrolleret af diæt alene
9. Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjerteinsufficiens, ukontrolleret hypertension, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, interstitiel lungesygdom, alvorlige kroniske gastrointestinale tilstande forbundet med diarré eller psykiatrisk sygdom, der ville/social sygdom begrænse overholdelse af undersøgelseskrav, øge risikoen for at pådrage sig uønskede hændelser væsentligt eller kompromittere patientens evne til at give skriftligt informeret samtykke

10. Anamnese med en anden primær malignitet undtagen

    • Malignitet behandlet med kurativ hensigt og uden kendt aktiv sygdom ≥5 år før den første dosis af IP og med lav potentiel risiko for recidiv
    • Tilstrækkeligt behandlet ikke-melanom hudkræft eller lentigo maligna uden tegn på sygdom
    • Tilstrækkeligt behandlet carcinom in situ uden tegn på sygdom
11. Anamnese med aktiv primær immundefekt

12. Aktiv infektion inklusive tuberkulose (klinisk evaluering, der inkluderer klinisk historie, fysisk undersøgelse og røntgenundersøgelser og TB-test i overensstemmelse med lokal praksis), hepatitis B og hepatitis C.

    • Patienter med en tidligere eller løst HBV-infektion (defineret som tilstedeværelsen af ​​hepatitis B-kerneantistof [anti-HBc] og fravær af HBsAg) er kvalificerede. Patienter med kronisk hepatitis B, bekræftet af tilstedeværelsen af ​​anti-HBc, som modtager antiviral behandling, kan indskrives, hvis sygdommen er under kontrol i mindst 1 måned før screening. Kontrolleret hepatitis er defineret som serum HBV DNA < 2.000 IE/ml ved polymerasekædereaktion (PCR). Patienter med kontrolleret hepatitis B skal forblive i antiviral behandling i henhold til institutionel praksis for at sikre tilstrækkelig viral suppression under undersøgelsen.
    • Patienter, der er positive for hepatitis C (HCV)-antistof, er kun kvalificerede, hvis polymerasekædereaktionen er negativ for HCV-RNA.
13. Anamnese med venøs trombose inden for de seneste 3 måneder forud for den planlagte første dosis af undersøgelsesbehandlingen
14. Tilstedeværelse af akut koronarsyndrom inklusive myokardieinfarkt eller ustabil angina pectoris, anden arteriel trombotisk hændelse inklusive cerebrovaskulær ulykke eller forbigående iskæmisk anfald eller slagtilfælde inden for de seneste 6 måneder forud for den planlagte første dosis af undersøgelsesbehandlingen
15. New York Heart Association (NYHA) klasse II eller større kongestiv hjerteinsufficiens, alvorlig hjertearytmi, der kræver medicin, eller ukontrolleret hypertension (mere end 160 mmHg systolisk og/eller mere end 100 mmHg diastolisk, på trods af passende antihypertensiv medicin

16. Nuværende eller tidligere brug af immunsuppressiv medicin inden for 14 dage før den første dosis af durvalumab. Følgende er undtagelser fra dette kriterium:

    • Intranasale, inhalerede, topiske steroider eller lokale steroidinjektioner (f.eks. intraartikulær injektion)
    • Systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser, der ikke må overstige <<10 mg/dag>> af prednison eller tilsvarende
    • Steroider som præmedicinering til overfølsomhedsreaktioner (f.eks. præmedicinering til CT-scanning)
17. Modtagelse af levende svækket vaccine inden for 30 dage før den første dosis af IP. Bemærk: Patienter, hvis de er tilmeldt, bør ikke modtage levende vaccine, mens de modtager IP og op til 30 dage efter den sidste dosis af IP.
18. Kvindelige patienter, der er gravide eller ammer, eller mandlige eller kvindelige patienter med reproduktionspotentiale, som ikke er villige til at anvende effektiv prævention fra screening til 90 dage efter den sidste dosis durvalumab monoterapi.