A eficácia e segurança de CKD516 combinado com Durvalumab em pacientes com tumores sólidos refratários

Critério de inclusão:

Estágio 1; Coorte de escalonamento de dose:

1. Pacientes com vários tumores confirmados histopatologicamente, incluindo CRC, câncer de pâncreas, colangiocarcinoma, câncer de estômago e câncer de esôfago, com doença mensurável ou não mensurável, conforme determinado pelo RECIST versão 1.1, que progrediram apesar da terapia padrão ou são intolerantes à terapia padrão, ou para para quem não existe terapia padrão.
2. Idade > 20 anos no momento da entrada no estudo
3. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1
4. Deve ter uma expectativa de vida de pelo menos 12 semanas
5. Peso corporal >30 kg

6. Função normal adequada dos órgãos e da medula, conforme definido abaixo:

   • Hemoglobina ≥9,0 g/dL
   • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) 1,5 x (> 1500 por mm3)
   • Contagem de plaquetas ≥75 x 109/L (>75.000 por mm3)
   • Bilirrubina sérica ≤1,5 ​​x limite superior institucional do normal (LSN). (Isso não se aplica a pacientes com síndrome de Gilbert confirmada (hiperbilirrubinemia persistente ou recorrente que é predominantemente não conjugada na ausência de hemólise ou patologia hepática), que serão permitidos apenas em consulta com seu médico)
   • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2,5 x limite superior institucional do normal, a menos que metástases hepáticas estejam presentes, caso em que deve ser ≤5x LSN
7. Todos os pacientes devem fornecer uma amostra de tumor FFPE para coloração IHC baseada em tecido para determinar TIL e outros correlativos. O tecido tumoral pode ser do tumor primário ou da biópsia metastática. Se o tecido tumoral não estiver disponível, as amostras devem ser coletadas com biópsia antes do tratamento. Espécimes tumorais arquivados de ≤3 anos são aceitáveis ​​para IHC.
8. Os pacientes devem ter um local da doença passível de biópsia e ser candidatos à biópsia do tumor de acordo com as diretrizes das instituições. Os pacientes devem estar dispostos a se submeter a uma nova biópsia do tumor na triagem e durante a terapia neste estudo.
9. Capaz de dar consentimento informado assinado, que inclui o cumprimento dos requisitos e restrições listados no formulário de consentimento informado (TCLE) e neste protocolo. Consentimento informado por escrito e qualquer autorização exigida localmente obtida do paciente/representante legal antes de realizar quaisquer procedimentos relacionados ao protocolo, incluindo avaliações de triagem.

10. Evidência de status pós-menopausa ou teste de gravidez urinário ou sérico negativo para pacientes do sexo feminino na pré-menopausa. As mulheres serão consideradas pós-menopáusicas se tiverem estado amenorréicas durante 12 meses sem uma causa médica alternativa. Os seguintes requisitos específicos de idade se aplicam:

    • Mulheres com menos de 50 anos de idade seriam consideradas pós-menopáusicas se estivessem amenorréicas por 12 meses ou mais após a interrupção dos tratamentos hormonais exógenos e se tivessem níveis de hormônio luteinizante e hormônio folículo-estimulante na faixa pós-menopausa para a instituição ou submetidas à esterilização cirúrgica (ooforectomia bilateral ou histerectomia).
    • Mulheres ≥50 anos de idade seriam consideradas pós-menopáusicas se estivessem amenorréicas por 12 meses ou mais após a interrupção de todos os tratamentos hormonais exógenos, tivessem menopausa induzida por radiação com última menstruação >1 ano atrás, tivessem menopausa induzida por quimioterapia com a última menstruação >1 ano atrás, ou submetida a esterilização cirúrgica (ooforectomia bilateral, salpingectomia bilateral ou histerectomia).
11. O paciente deseja e é capaz de cumprir o protocolo durante o estudo, incluindo tratamento e consultas e exames agendados, incluindo acompanhamento.

Coortes de Extensão (Estágio 2)

1. Pacientes com cânceres gastrointestinais confirmados por histopatologia ou exame citológico, incluindo CCR, câncer de pâncreas, colangiocarcinoma, câncer de estômago e câncer de esôfago.

2~11. mesmo acima

Critério de exclusão:

1. Pacientes com histórico de hipersensibilidade aos componentes dos medicamentos do estudo
2. Exposição prévia a qualquer imunoterapia
3. Recebimento da última dose de terapia anticancerígena (quimioterapia, imunoterapia, terapia endócrina, terapia direcionada, terapia biológica, embolização tumoral, anticorpos monoclonais) ≤ 14 dias antes da primeira dose do medicamento em estudo (no caso de nitrosoureas e/ou mitomicina, dentro 6 semanas antes da participação no estudo)

4. Qualquer toxicidade não resolvida NCI CTCAE Grau ≥2 de terapia anticancerígena anterior, com exceção de alopecia, vitiligo e os valores laboratoriais definidos nos critérios de inclusão

   • Os pacientes com neuropatia de grau ≥2 serão avaliados caso a caso após consulta com o médico do estudo.
   • Pacientes com toxicidade irreversível sem expectativa razoável de exacerbação pelo tratamento com durvalumabe podem ser incluídos somente após consulta com o médico do estudo.
5. Qualquer terapia concomitante de quimioterapia, IP, biológica ou hormonal para o tratamento do câncer. O uso concomitante de terapia hormonal para condições não relacionadas ao câncer (por exemplo, terapia de reposição hormonal) é aceitável.
6. Procedimento cirúrgico importante (conforme definido pelo investigador) dentro de 28 dias antes da primeira dose de IP. (no caso de VATS e/ou cirurgia ONC, dentro de 2 semanas antes da participação no estudo)
7. Histórico de transplante alogênico de órgãos.

8. Distúrbios autoimunes ou inflamatórios ativos ou previamente documentados (incluindo doença inflamatória intestinal [por exemplo, colite ou doença de Crohn], diverticulite [com exceção de diverticulose], lúpus eritematoso sistêmico, síndrome de sarcoidose ou síndrome de Wegener [granulomatose com poliangiite, doença de Graves, artrite reumatóide, hipofisite, uveíte, etc]). As seguintes são exceções a este critério:

   • Pacientes com vitiligo ou alopecia
   • Pacientes com hipotireoidismo (por exemplo, após síndrome de Hashimoto) estáveis ​​na reposição hormonal
   • Qualquer condição crônica da pele que não requeira terapia sistêmica
   • Pacientes sem doença ativa nos últimos 5 anos podem ser incluídos, mas somente após consulta com o médico do estudo
   • Pacientes com doença celíaca controlada apenas por dieta
9. Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não limitada a, infecção ativa ou em curso, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, hipertensão não controlada, angina pectoris instável, arritmia cardíaca, doença pulmonar intersticial, condições gastrointestinais crónicas graves associadas a diarreia ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitar a conformidade com os requisitos do estudo, aumentar substancialmente o risco de eventos adversos ou comprometer a capacidade do paciente de fornecer consentimento informado por escrito

10. História de outra malignidade primária, exceto

    • Malignidade tratada com intenção curativa e sem doença ativa conhecida ≥5 anos antes da primeira dose de IP e de baixo risco potencial de recorrência
    • Câncer de pele não melanoma adequadamente tratado ou lentigo maligno sem evidência de doença
    • Carcinoma in situ adequadamente tratado sem evidência de doença
11. História de imunodeficiência primária ativa

12. Infecção ativa, incluindo tuberculose (avaliação clínica que inclui história clínica, exame físico e achados radiográficos e testes de TB de acordo com a prática local), hepatite B e hepatite C.

    • Pacientes com infecção por VHB passada ou resolvida (definida como a presença de anticorpo core da hepatite B [anti-HBc] e ausência de HBsAg) são elegíveis. Pacientes com hepatite B crônica, confirmada pela presença de anti-HBc, recebendo terapia antiviral podem ser inscritos se a doença estiver controlada por pelo menos 1 mês antes da triagem. Hepatite controlada é definida como HBV DNA sérico < 2.000 UI/mL pela reação em cadeia da polimerase (PCR). Pacientes com hepatite B controlada devem permanecer em terapia antiviral, conforme prática institucional, para garantir supressão viral adequada, durante o estudo.
    • Pacientes positivos para anticorpo de hepatite C (HCV) são elegíveis apenas se a reação em cadeia da polimerase for negativa para RNA de HCV.
13. Histórico de trombose venosa nos últimos 3 meses antes da primeira dose programada do tratamento do estudo
14. Presença de síndrome coronariana aguda incluindo infarto do miocárdio ou angina pectoris instável, outro evento trombótico arterial incluindo acidente vascular cerebral ou ataque isquêmico transitório ou acidente vascular cerebral nos últimos 6 meses antes da primeira dose programada do tratamento do estudo
15. New York Heart Association (NYHA) Classe II ou maior insuficiência cardíaca congestiva, arritmia cardíaca grave que requer medicação ou hipertensão não controlada (mais de 160 mmHg sistólica e/ou mais de 100 mmHg diastólica, apesar da medicação anti-hipertensiva apropriada

16. Uso atual ou anterior de medicação imunossupressora dentro de 14 dias antes da primeira dose de durvalumabe. As seguintes são exceções a este critério:

    • Intranasal, inalado, esteróides tópicos ou injeções locais de esteróides (por exemplo, injeção intra-articular)
    • Corticosteróides sistêmicos em doses fisiológicas não excedendo <<10 mg/dia>> de prednisona ou seu equivalente
    • Esteróides como pré-medicação para reações de hipersensibilidade (por exemplo, pré-medicação para tomografia computadorizada)
17. Recebimento de vacina viva atenuada até 30 dias antes da primeira dose de IP. Nota: Os pacientes, se inscritos, não devem receber vacina viva enquanto estiverem recebendo IP e até 30 dias após a última dose de IP.
18. Doentes do sexo feminino que estejam grávidas ou a amamentar ou doentes do sexo masculino ou feminino com potencial reprodutivo que não pretendam utilizar um controlo de natalidade eficaz desde o rastreio até 90 dias após a última dose de monoterapia com durvalumab.