L'efficacia e la sicurezza di CKD516 in combinazione con Durvalumab nei tumori solidi refrattari dei pazienti

Criterio di inclusione:

Fase 1; Coorte di aumento della dose:

1. Pazienti con vari tumori confermati istopatologicamente tra cui CRC, carcinoma pancreatico, colangiocarcinoma, carcinoma gastrico e carcinoma esofageo, con malattia misurabile o non misurabile secondo RECIST versione 1.1, che sono progrediti nonostante la terapia standard o sono intolleranti alla terapia standard, o per cui non esiste una terapia standard.
2. Età> 20 anni al momento dell'ingresso nello studio
3. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1
4. Deve avere un'aspettativa di vita di almeno 12 settimane
5. Peso corporeo >30 kg

6. Adeguata funzione normale degli organi e del midollo come definito di seguito:

   • Emoglobina ≥9,0 g/dL
   • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) 1,5 x (> 1500 per mm3)
   • Conta piastrinica ≥75 x 109/L (>75.000 per mm3)
   • Bilirubina sierica ≤1,5 ​​x limite superiore normale istituzionale (ULN). (Ciò non si applica ai pazienti con sindrome di Gilbert confermata (iperbilirubinemia persistente o ricorrente che è prevalentemente non coniugata in assenza di emolisi o patologia epatica), che saranno ammessi solo in consultazione con il proprio medico)
   • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2,5 x limite superiore istituzionale della norma a meno che non siano presenti metastasi epatiche, nel qual caso deve essere ≤5x ULN
7. Tutti i pazienti devono fornire un campione di tumore FFPE per la colorazione IHC basata su tessuto per determinare TIL e altri correlati. Il tessuto tumorale può provenire dal tumore primario o dalla biopsia metastatica. Se il tessuto tumorale non è disponibile, i campioni devono essere raccolti con biopsia prima del trattamento. I campioni di tumore archiviati di ≤3 anni sono accettabili per IHC.
8. I pazienti devono avere un sito di malattia suscettibile di biopsia ed essere un candidato per la biopsia tumorale secondo le linee guida delle istituzioni. I pazienti devono essere disposti a sottoporsi a una nuova biopsia del tumore allo screening e durante la terapia in questo studio.
9. In grado di fornire un consenso informato firmato che include il rispetto dei requisiti e delle restrizioni elencate nel modulo di consenso informato (ICF) e in questo protocollo. Consenso informato scritto e qualsiasi autorizzazione richiesta a livello locale ottenuta dal paziente/rappresentante legale prima di eseguire qualsiasi procedura relativa al protocollo, comprese le valutazioni di screening.

10. Evidenza dello stato post-menopausa o test di gravidanza urinario o sierico negativo per le pazienti di sesso femminile in pre-menopausa. Le donne saranno considerate in post-menopausa se sono state amenorroiche per 12 mesi senza una causa medica alternativa. Si applicano i seguenti requisiti specifici per età:

    • Le donne <50 anni di età sarebbero considerate in post-menopausa se sono state amenorroiche per 12 mesi o più dopo la cessazione dei trattamenti ormonali esogeni e se hanno livelli di ormone luteinizzante e di ormone follicolo-stimolante nell'intervallo post-menopausa per l'istituzione o sottoposti a sterilizzazione chirurgica (ooforectomia bilaterale o isterectomia).
    • Le donne di età ≥50 anni sarebbero considerate in post-menopausa se sono state amenorroiche per 12 mesi o più dopo la cessazione di tutti i trattamenti ormonali esogeni, hanno avuto una menopausa indotta da radiazioni con l'ultima mestruazione >1 anno fa, hanno avuto una menopausa indotta da chemioterapia con l'ultima mestruazioni > 1 anno fa, o sottoposti a sterilizzazione chirurgica (ooforectomia bilaterale, salpingectomia bilaterale o isterectomia).
11. - Il paziente è disposto e in grado di rispettare il protocollo per la durata dello studio, compreso il trattamento, le visite programmate e gli esami, compreso il follow-up.

Coorti di estensione (fase 2)

1. Pazienti con tumori gastrointestinali confermati dall'esame istopatologico o citologico tra cui CRC, carcinoma pancreatico, colangiocarcinoma, carcinoma gastrico e carcinoma esofageo.

2~11. idem sopra

Criteri di esclusione:

1. Pazienti con una storia di ipersensibilità ai componenti dei farmaci in studio
2. Precedente esposizione a qualsiasi immunoterapia
3. Assunzione dell'ultima dose di terapia antitumorale (chemioterapia, immunoterapia, terapia endocrina, terapia mirata, terapia biologica, embolizzazione tumorale, anticorpi monoclonali) ≤ 14 giorni prima della prima dose del farmaco in studio (in caso di nitrosourea e/o mitomicina, entro 6 settimane prima della partecipazione allo studio)

4. Qualsiasi tossicità irrisolta Grado NCI CTCAE ≥2 da precedente terapia antitumorale ad eccezione di alopecia, vitiligine e valori di laboratorio definiti nei criteri di inclusione

   • I pazienti con neuropatia di grado ≥2 saranno valutati caso per caso dopo aver consultato il medico dello studio.
   • I pazienti con tossicità irreversibile per cui non si prevede ragionevolmente di essere esacerbati dal trattamento con durvalumab possono essere inclusi solo dopo aver consultato il medico dello studio.
5. Qualsiasi chemioterapia concomitante, IP, terapia biologica o ormonale per il trattamento del cancro. L'uso concomitante di terapia ormonale per condizioni non correlate al cancro (ad esempio, terapia ormonale sostitutiva) è accettabile.
6. Procedura chirurgica maggiore (come definita dallo sperimentatore) entro 28 giorni prima della prima dose di IP. (in caso di chirurgia VATS e/o ONC, entro 2 settimane prima della partecipazione allo studio)
7. Storia del trapianto di organi allogenici.

8. Malattie autoimmuni o infiammatorie attive o precedentemente documentate (inclusa malattia infiammatoria intestinale [per es. artrite reumatoide, ipofisite, uveite, ecc]). Fanno eccezione a questo criterio:

   • Pazienti con vitiligine o alopecia
   • Pazienti con ipotiroidismo (ad esempio, a seguito della sindrome di Hashimoto) stabile con sostituzione ormonale
   • Qualsiasi condizione cronica della pelle che non richieda una terapia sistemica
   • I pazienti senza malattia attiva negli ultimi 5 anni possono essere inclusi, ma solo dopo aver consultato il medico dello studio
   • Pazienti con malattia celiaca controllati dalla sola dieta
9. Malattie intercorrenti non controllate, incluse ma non limitate a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, ipertensione incontrollata, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca, malattia polmonare interstiziale, gravi condizioni gastrointestinali croniche associate a diarrea o malattie psichiatriche/situazioni sociali che potrebbero limitare la conformità con i requisiti dello studio, aumentare sostanzialmente il rischio di incorrere in eventi avversi o compromettere la capacità del paziente di fornire il consenso informato scritto

10. Storia di un altro tumore maligno primario ad eccezione di

    • Tumori maligni trattati con intento curativo e senza malattia attiva nota ≥5 anni prima della prima dose di IP e con basso rischio potenziale di recidiva
    • Cancro della pelle non melanoma adeguatamente trattato o lentigo maligna senza evidenza di malattia
    • Carcinoma in situ adeguatamente trattato senza evidenza di malattia
11. Storia di immunodeficienza primaria attiva

12. Infezione attiva inclusa la tubercolosi (valutazione clinica che include storia clinica, esame obiettivo e risultati radiografici e test per la tubercolosi in linea con la pratica locale), epatite B ed epatite C.

    • Sono idonei i pazienti con un'infezione da HBV pregressa o risolta (definita come presenza di anticorpi core dell'epatite B [anti-HBc] e assenza di HBsAg). I pazienti con epatite cronica B, confermata dalla presenza di anti-HBc, in terapia antivirale possono essere arruolati se la malattia è controllata per almeno 1 mese prima dello screening. L'epatite controllata è definita come HBV DNA sierico < 2.000 UI/mL mediante reazione a catena della polimerasi (PCR). I pazienti con epatite B controllata devono rimanere in terapia antivirale, secondo la pratica istituzionale, per garantire un'adeguata soppressione virale durante lo studio.
    • I pazienti positivi per l'anticorpo dell'epatite C (HCV) sono idonei solo se la reazione a catena della polimerasi è negativa per l'RNA dell'HCV.
13. Storia di trombosi venosa negli ultimi 3 mesi prima della prima dose programmata del trattamento in studio
14. Presenza di sindrome coronarica acuta incluso infarto del miocardio o angina pectoris instabile, altro evento trombotico arterioso incluso incidente cerebrovascolare o attacco ischemico transitorio o ictus negli ultimi 6 mesi prima della prima dose programmata del trattamento in studio
15. Insufficienza cardiaca congestizia di classe II o superiore secondo la New York Heart Association (NYHA), grave aritmia cardiaca che richiede farmaci o ipertensione incontrollata (più di 160 mmHg sistolica e/o più di 100 mmHg diastolica, nonostante l'appropriata terapia antipertensiva

16. Uso attuale o precedente di farmaci immunosoppressivi entro 14 giorni prima della prima dose di durvalumab. Fanno eccezione a questo criterio:

    • Steroidi intranasali, inalatori, topici o iniezioni locali di steroidi (ad es. iniezione intrarticolare)
    • Corticosteroidi sistemici a dosi fisiologiche non superiori a <<10 mg/giorno>> di prednisone o suo equivalente
    • Steroidi come premedicazione per reazioni di ipersensibilità (ad es. premedicazione con TAC)
17. Ricezione di vaccino vivo attenuato entro 30 giorni prima della prima dose di IP. Nota: i pazienti, se arruolati, non devono ricevere vaccini vivi durante la somministrazione di IP e fino a 30 giorni dopo l'ultima dose di IP.
18. Pazienti di sesso femminile in gravidanza o in allattamento o pazienti di sesso maschile o femminile con potenziale riproduttivo che non sono disposti a utilizzare un controllo delle nascite efficace dallo screening fino a 90 giorni dopo l'ultima dose di durvalumab in monoterapia.