Effekten og sikkerheten til CKD516 kombinert med Durvalumab i pasientrefraktære solide svulster

Inklusjonskriterier:

1. stadie; Doseeskaleringskohort:

1. Pasienter med histopatologisk bekreftede ulike svulster inkludert CRC, bukspyttkjertelkreft, kolangiokarsinom, magekreft og spiserørskreft, med målbar eller ikke-målbar sykdom som bestemt av RECIST versjon 1.1, som har utviklet seg til tross for standardbehandling eller er intolerante overfor standardbehandling, eller for som ingen standardterapi eksisterer.
2. Alder > 20 år ved studiestart
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0 eller 1
4. Må ha en forventet levetid på minst 12 uker
5. Kroppsvekt >30 kg

6. Tilstrekkelig normal organ- og margfunksjon som definert nedenfor:

   • Hemoglobin ≥9,0 g/dL
   • Absolutt nøytrofiltall (ANC) 1,5 x (> 1500 per mm3)
   • Blodplateantall ≥75 x 109/L (>75 000 per mm3)
   • Serumbilirubin ≤1,5 ​​x institusjonell øvre normalgrense (ULN). (Dette vil ikke gjelde for pasienter med bekreftet Gilberts syndrom (vedvarende eller tilbakevendende hyperbilirubinemi som hovedsakelig er ukonjugert i fravær av hemolyse eller leverpatologi), som kun tillates i samråd med legen sin)
   • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2,5 x institusjonell øvre normalgrense med mindre levermetastaser er tilstede, i så fall må den være ≤5x ULN
7. Alle pasienter må gi en FFPE-svulstprøve for vevsbasert IHC-farging for å bestemme TIL og andre korrelativer. Tumorvev kan være enten fra primærtumoren eller metastatisk biopsi. Hvis tumorvev ikke er tilgjengelig, bør prøver tas med biopsi før behandling. Arkiverte tumorprøver på ≤3 år er akseptable for IHC.
8. Pasienter skal ha et sykdomssted som er mottakelig for biopsi, og være kandidat for tumorbiopsi i henhold til institusjonenes retningslinjer. Pasienter må være villige til å gjennomgå en ny tumorbiopsi ved screening og under behandling på denne studien.
9. I stand til å gi signert informert samtykke som inkluderer overholdelse av kravene og begrensningene som er oppført i skjemaet for informert samtykke (ICF) og i denne protokollen. Skriftlig informert samtykke og eventuell lokalt påkrevd autorisasjon innhentet fra pasienten/juridisk representant før utførelse av protokollrelaterte prosedyrer, inkludert screeningsevalueringer.

10. Bevis på postmenopausal status eller negativ urin- eller serumgraviditetstest for kvinnelige premenopausale pasienter. Kvinner vil bli ansett som postmenopausale hvis de har vært amenoréiske i 12 måneder uten en alternativ medisinsk årsak. Følgende aldersspesifikke krav gjelder:

    • Kvinner <50 år vil bli ansett som postmenopausale hvis de har vært amenoréiske i 12 måneder eller mer etter opphør av eksogene hormonbehandlinger og hvis de har nivåer av luteiniserende hormon og follikkelstimulerende hormon i postmenopausal området for institusjonen eller gjennomgikk kirurgisk sterilisering (bilateral ooforektomi eller hysterektomi).
    • Kvinner ≥50 år vil bli ansett som postmenopausale hvis de har vært amenoréiske i 12 måneder eller mer etter seponering av alle eksogene hormonbehandlinger, hadde stråleindusert overgangsalder med siste menopause for mer enn 1 år siden, hadde kjemoterapiindusert overgangsalder med siste menopause. mens >1 år siden, eller gjennomgikk kirurgisk sterilisering (bilateral ooforektomi, bilateral salpingektomi eller hysterektomi).
11. Pasienten er villig og i stand til å overholde protokollen under studiens varighet, inkludert under behandling og planlagte besøk og undersøkelser inkludert oppfølging.

Utvidelseskohorter (trinn 2)

1. Pasienter med GI-kreft bekreftet ved histopatologi eller cytologisk undersøkelse inkludert CRC, bukspyttkjertelkreft, kolangiokarsinom, magekreft og spiserørskreft.

2~11. samme ovenfor

Ekskluderingskriterier:

1. Pasienter med en historie med overfølsomhet overfor komponentene i studiemedikamenter
2. Tidligere eksponering for immunterapi
3. Mottak av siste dose kreftbehandling (kjemoterapi, immunterapi, endokrin terapi, målrettet terapi, biologisk terapi, tumorembolisering, monoklonale antistoffer) ≤ 14 dager før den første dosen av studiemedikamentet (i tilfelle nitrosourea og/eller mitomycin, innen 6 uker før studiedeltakelse)

4. Eventuell uløst toksisitet NCI CTCAE Grade ≥2 fra tidligere kreftbehandling med unntak av alopecia, vitiligo og laboratorieverdiene definert i inklusjonskriteriene

   • Pasienter med grad ≥2 nevropati vil bli evaluert fra sak til sak etter konsultasjon med studielegen.
   • Pasienter med irreversibel toksisitet som ikke med rimelighet kan forventes å bli forverret av behandling med durvalumab, kan bare inkluderes etter konsultasjon med studielegen.
5. Eventuell samtidig kjemoterapi, IP, biologisk eller hormonell behandling for kreftbehandling. Samtidig bruk av hormonbehandling for ikke-kreftrelaterte tilstander (f.eks. hormonbehandling) er akseptabelt.
6. Større kirurgisk prosedyre (som definert av etterforskeren) innen 28 dager før den første dosen av IP. (ved MVA og/eller ONC-operasjon, innen 2 uker før studiedeltakelse)
7. Historie om allogen organtransplantasjon.

8. Aktive eller tidligere dokumenterte autoimmune eller inflammatoriske lidelser (inkludert inflammatorisk tarmsykdom [f.eks. kolitt eller Crohns sykdom], divertikulitt [med unntak av divertikulose], systemisk lupus erythematosus, sarkoidose syndrom eller Wegener syndrom [granulomatose med polyangiitt, ​​Graves' sykdom revmatoid artritt, hypofysitt, uveitt, etc]). Følgende er unntak fra dette kriteriet:

   • Pasienter med vitiligo eller alopecia
   • Pasienter med hypotyreose (f.eks. etter Hashimoto syndrom) stabile på hormonerstatning
   • Enhver kronisk hudtilstand som ikke krever systemisk terapi
   • Pasienter uten aktiv sykdom de siste 5 årene kan inkluderes, men kun etter konsultasjon med studielegen
   • Pasienter med cøliaki kontrollert av diett alene
9. Ukontrollert interkurrent sykdom, inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ukontrollert hypertensjon, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, interstitiell lungesykdom, alvorlige kroniske gastrointestinale tilstander assosiert med diaré eller psykiatriske situasjoner som ville/sosial sykdom begrense overholdelse av studiekrav, øke risikoen for å pådra seg uønskede hendelser betydelig eller kompromittere pasientens evne til å gi skriftlig informert samtykke

10. Historie om en annen primær malignitet bortsett fra

    • Malignitet behandlet med kurativ hensikt og uten kjent aktiv sykdom ≥5 år før første dose av IP og med lav potensiell risiko for tilbakefall
    • Tilstrekkelig behandlet ikke-melanom hudkreft eller lentigo maligna uten tegn på sykdom
    • Tilstrekkelig behandlet karsinom in situ uten tegn på sykdom
11. Anamnese med aktiv primær immunsvikt

12. Aktiv infeksjon inkludert tuberkulose (klinisk evaluering som inkluderer klinisk historie, fysisk undersøkelse og radiografiske funn, og TB-testing i tråd med lokal praksis), hepatitt B og hepatitt C.

    • Pasienter med en tidligere eller løst HBV-infeksjon (definert som tilstedeværelse av hepatitt B-kjerneantistoff [anti-HBc] og fravær av HBsAg) er kvalifisert. Pasienter med kronisk hepatitt B, bekreftet av tilstedeværelsen av anti-HBc, som mottar antiviral terapi, kan inkluderes dersom sykdommen kontrolleres i minst 1 måned før screening. Kontrollert hepatitt er definert som serum HBV DNA < 2000 IE/ml ved polymerasekjedereaksjon (PCR). Pasienter med kontrollert hepatitt B må forbli på antiviral behandling, i henhold til institusjonspraksis, for å sikre tilstrekkelig viral undertrykkelse, under studien.
    • Pasienter som er positive for hepatitt C (HCV) antistoff er kun kvalifisert hvis polymerasekjedereaksjonen er negativ for HCV RNA.
13. Anamnese med venøs trombose i løpet av de siste 3 månedene før den planlagte første dosen av studiebehandlingen
14. Tilstedeværelse av akutt koronarsyndrom inkludert hjerteinfarkt eller ustabil angina pectoris, annen arteriell trombotisk hendelse inkludert cerebrovaskulær ulykke eller forbigående iskemisk angrep eller hjerneslag i løpet av de siste 6 månedene før den planlagte første dosen av studiebehandlingen
15. New York Heart Association (NYHA) klasse II eller høyere kongestiv hjertesvikt, alvorlig hjertearytmi som krever medisinering, eller ukontrollert hypertensjon (mer enn 160 mmHg systolisk og/eller mer enn 100 mmHg diastolisk, til tross for passende antihypertensiv medisinering

16. Nåværende eller tidligere bruk av immunsuppressiv medisin innen 14 dager før første dose av durvalumab. Følgende er unntak fra dette kriteriet:

    • Intranasale, inhalerte, aktuelle steroider eller lokale steroidinjeksjoner (f.eks. intraartikulær injeksjon)
    • Systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser som ikke overstiger <<10 mg/dag>> prednison eller tilsvarende
    • Steroider som premedisinering for overfølsomhetsreaksjoner (f.eks. premedisinering med CT-skanning)
17. Mottak av levende svekket vaksine innen 30 dager før første dose av IP. Merk: Pasienter, hvis de er registrert, bør ikke motta levende vaksine mens de mottar IP og opptil 30 dager etter siste dose av IP.
18. Kvinnelige pasienter som er gravide eller ammer eller mannlige eller kvinnelige pasienter med reproduksjonspotensial som ikke er villige til å bruke effektiv prevensjon fra screening til 90 dager etter siste dose med durvalumab monoterapi.