La eficacia y seguridad de CKD516 combinado con durvalumab en pacientes con tumores sólidos refractarios

Criterios de inclusión:

Nivel 1; Cohorte de escalada de dosis:

1. Pacientes con diversos tumores histopatológicamente confirmados, incluidos CCR, cáncer de páncreas, colangiocarcinoma, cáncer de estómago y cáncer de esófago, con enfermedad medible o no medible según lo determinado por RECIST versión 1.1, que han progresado a pesar de la terapia estándar o no toleran la terapia estándar, o para quienes no existe una terapia estándar.
2. Edad > 20 años al momento de ingreso al estudio
3. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1
4. Debe tener una esperanza de vida de al menos 12 semanas.
5. Peso corporal >30 kg

6. Función normal adecuada de órganos y médula como se define a continuación:

   • Hemoglobina ≥9,0 g/dL
   • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) 1,5 x (> 1500 por mm3)
   • Recuento de plaquetas ≥75 x 109/L (>75.000 por mm3)
   • Bilirrubina sérica ≤1,5 ​​x límite superior normal institucional (ULN). (Esto no se aplicará a los pacientes con síndrome de Gilbert confirmado (hiperbilirrubinemia persistente o recurrente que es predominantemente no conjugada en ausencia de hemólisis o patología hepática), a quienes solo se les permitirá consultar con su médico)
   • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2,5 x límite superior normal institucional a menos que haya metástasis hepáticas, en cuyo caso debe ser ≤5x ULN
7. Todos los pacientes deben proporcionar una muestra de tumor FFPE para tinción IHC basada en tejido para determinar TIL y otros correlatos. El tejido tumoral puede ser del tumor primario o de una biopsia metastásica. Si no se dispone de tejido tumoral, se deben recolectar muestras con biopsia antes del tratamiento. Las muestras tumorales archivadas de ≤3 años son aceptables para IHQ.
8. Los pacientes deben tener un sitio de la enfermedad susceptible de biopsia y ser candidatos para la biopsia del tumor según las pautas de las instituciones. Los pacientes deben estar dispuestos a someterse a una nueva biopsia de tumor en la selección y durante la terapia en este estudio.
9. Capaz de dar un consentimiento informado firmado que incluye el cumplimiento de los requisitos y restricciones enumerados en el formulario de consentimiento informado (ICF) y en este protocolo. Consentimiento informado por escrito y cualquier autorización requerida localmente obtenida del paciente/representante legal antes de realizar cualquier procedimiento relacionado con el protocolo, incluidas las evaluaciones de detección.

10. Evidencia de estado posmenopáusico o prueba de embarazo urinaria o sérica negativa para pacientes premenopáusicas femeninas. Las mujeres se considerarán posmenopáusicas si han estado amenorreicas durante 12 meses sin una causa médica alternativa. Se aplican los siguientes requisitos específicos de edad:

    • Las mujeres <50 años de edad se considerarían posmenopáusicas si han tenido amenorrea durante 12 meses o más después de la interrupción de los tratamientos hormonales exógenos y si tienen niveles de hormona luteinizante y hormona estimulante del folículo en el rango posmenopáusico para la institución o se sometió a esterilización quirúrgica (ooforectomía bilateral o histerectomía).
    • Las mujeres ≥50 años de edad se considerarían posmenopáusicas si han tenido amenorrea durante 12 meses o más después de la interrupción de todos los tratamientos hormonales exógenos, tuvieron menopausia inducida por radiación con última menstruación hace >1 año, tuvieron menopausia inducida por quimioterapia con última menstruación. menstruación hace >1 año, o se sometió a esterilización quirúrgica (ooforectomía bilateral, salpingectomía bilateral o histerectomía).
11. El paciente está dispuesto y es capaz de cumplir con el protocolo durante la duración del estudio, incluido el tratamiento y las visitas y exámenes programados, incluido el seguimiento.

Cohortes de Extensión (Etapa 2)

1. Pacientes con cánceres gastrointestinales confirmados por histopatología o examen citológico, incluidos CCR, cáncer de páncreas, colangiocarcinoma, cáncer de estómago y cáncer de esófago.

2~11. lo mismo arriba

Criterio de exclusión:

1. Pacientes con antecedentes de hipersensibilidad a los componentes de los fármacos del estudio
2. Exposición previa a cualquier inmunoterapia.
3. Recepción de la última dosis de terapia anticancerosa (quimioterapia, inmunoterapia, terapia endocrina, terapia dirigida, terapia biológica, embolización tumoral, anticuerpos monoclonales) ≤ 14 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio (en caso de nitrosoureas y/o mitomicina, dentro de 6 semanas antes de la participación en el estudio)

4. Cualquier toxicidad no resuelta NCI CTCAE Grado ≥2 de terapia anticancerígena previa con la excepción de alopecia, vitíligo y los valores de laboratorio definidos en los criterios de inclusión

   • Los pacientes con neuropatía de grado ≥2 serán evaluados caso por caso después de consultar con el médico del estudio.
   • Los pacientes con toxicidad irreversible que no se espera razonablemente que exacerben con el tratamiento con durvalumab pueden incluirse solo después de consultar con el médico del estudio.
5. Cualquier quimioterapia concurrente, IP, terapia biológica u hormonal para el tratamiento del cáncer. Es aceptable el uso simultáneo de terapia hormonal para afecciones no relacionadas con el cáncer (p. ej., terapia de reemplazo hormonal).
6. Procedimiento quirúrgico mayor (según lo definido por el investigador) dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis de IP. (en caso de cirugía VATS y/o ONC, dentro de las 2 semanas anteriores a la participación en el estudio)
7. Historia del trasplante alogénico de órganos.

8. Trastornos autoinmunes o inflamatorios activos o previamente documentados (incluida la enfermedad inflamatoria intestinal [p. ej., colitis o enfermedad de Crohn], diverticulitis [con la excepción de la diverticulosis], lupus eritematoso sistémico, síndrome de sarcoidosis o síndrome de Wegener [granulomatosis con poliangitis, enfermedad de Graves, artritis reumatoide, hipofisitis, uveítis, etc.]). Son excepciones a este criterio las siguientes:

   • Pacientes con vitíligo o alopecia
   • Pacientes con hipotiroidismo (p. ej., después del síndrome de Hashimoto) estables con reemplazo hormonal
   • Cualquier condición crónica de la piel que no requiera terapia sistémica.
   • Se pueden incluir pacientes sin enfermedad activa en los últimos 5 años, pero solo después de consultar con el médico del estudio.
   • Pacientes con enfermedad celíaca controlados solo con dieta
9. Enfermedad intercurrente no controlada, que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, hipertensión no controlada, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca, enfermedad pulmonar intersticial, afecciones gastrointestinales crónicas graves asociadas con diarrea o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitar el cumplimiento de los requisitos del estudio, aumentar sustancialmente el riesgo de sufrir eventos adversos o comprometer la capacidad del paciente para dar su consentimiento informado por escrito

10. Antecedentes de otra neoplasia maligna primaria excepto por

    • Neoplasia tratada con intención curativa y sin enfermedad activa conocida ≥ 5 años antes de la primera dosis de IP y de bajo riesgo potencial de recurrencia
    • Cáncer de piel no melanoma o lentigo maligno tratado adecuadamente sin evidencia de enfermedad
    • Carcinoma in situ adecuadamente tratado sin evidencia de enfermedad
11. Antecedentes de inmunodeficiencia primaria activa

12. Infección activa, incluida la tuberculosis (evaluación clínica que incluye la historia clínica, el examen físico y los hallazgos radiográficos, y las pruebas de TB de acuerdo con la práctica local), hepatitis B y hepatitis C.

    • Los pacientes con una infección por VHB pasada o resuelta (definida como la presencia de anticuerpos contra el núcleo de la hepatitis B [anti-HBc] y la ausencia de HBsAg) son elegibles. Los pacientes con hepatitis B crónica, confirmada por la presencia de anti-HBc, que reciben terapia antiviral pueden inscribirse si la enfermedad está controlada durante al menos 1 mes antes de la selección. La hepatitis controlada se define como ADN del VHB en suero < 2000 UI/mL por reacción en cadena de la polimerasa (PCR). Los pacientes con hepatitis B controlada deben permanecer en terapia antiviral, según la práctica institucional, para garantizar una supresión viral adecuada durante el estudio.
    • Los pacientes positivos para anticuerpos contra la hepatitis C (VHC) son elegibles solo si la reacción en cadena de la polimerasa es negativa para el ARN del VHC.
13. Antecedentes de trombosis venosa en los últimos 3 meses antes de la primera dosis programada del tratamiento del estudio
14. Presencia de síndrome coronario agudo que incluye infarto de miocardio o angina de pecho inestable, otro evento trombótico arterial que incluye accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio o accidente cerebrovascular en los últimos 6 meses antes de la primera dosis programada del tratamiento del estudio
15. Insuficiencia cardíaca congestiva de clase II o mayor de la New York Heart Association (NYHA), arritmia cardíaca grave que requiere medicación o hipertensión no controlada (sistólica superior a 160 mmHg y/o diastólica superior a 100 mmHg, a pesar de la medicación antihipertensiva adecuada)

16. Uso actual o anterior de medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis de durvalumab. Son excepciones a este criterio las siguientes:

    • Esteroides intranasales, inhalados, tópicos o inyecciones locales de esteroides (p. ej., inyección intraarticular)
    • Corticosteroides sistémicos a dosis fisiológicas que no excedan <<10 mg/día>> de prednisona o su equivalente
    • Esteroides como premedicación para reacciones de hipersensibilidad (p. ej., premedicación para tomografía computarizada)
17. Recepción de vacuna viva atenuada dentro de los 30 días previos a la primera dosis de IP. Nota: Los pacientes, si están inscritos, no deben recibir la vacuna viva mientras reciben IP y hasta 30 días después de la última dosis de IP.
18. Pacientes mujeres que están embarazadas o amamantando o pacientes masculinos o femeninos con potencial reproductivo que no están dispuestos a emplear un método anticonceptivo efectivo desde la detección hasta 90 días después de la última dosis de durvalumab en monoterapia.