Skuteczność i bezpieczeństwo CKD516 w połączeniu z durwalumabem w leczeniu opornych na leczenie guzów litych u pacjentów

Kryteria przyjęcia:

Scena 1; Kohorta zwiększająca dawkę:

1. Pacjenci z histopatologicznie potwierdzonymi różnymi nowotworami, w tym CRC, rakiem trzustki, rakiem dróg żółciowych, rakiem żołądka i rakiem przełyku, z mierzalną lub niemierzalną chorobą, zgodnie z RECIST wersja 1.1, u których nastąpiła progresja pomimo standardowej terapii lub nie tolerują standardowej terapii, lub u których nie istnieje standardowa terapia.
2. Wiek > 20 lat w chwili rozpoczęcia studiów
3. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1
4. Musi mieć oczekiwaną długość życia co najmniej 12 tygodni
5. Masa ciała >30 kg

6. Odpowiednia prawidłowa czynność narządów i szpiku, jak zdefiniowano poniżej:

   • Hemoglobina ≥9,0 g/dl
   • Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) 1,5 x (> 1500 na mm3)
   • Liczba płytek krwi ≥75 x 109/l (>75 000 na mm3)
   • Stężenie bilirubiny w surowicy ≤1,5 ​​x górna granica normy (GGN) obowiązująca w danej placówce. (Nie dotyczy to pacjentów z potwierdzonym zespołem Gilberta (utrzymująca się lub nawracająca hiperbilirubinemia, która jest przeważnie niezwiązana przy braku hemolizy lub patologii wątroby), którzy będą dopuszczeni tylko po konsultacji z lekarzem)
   • AspAT (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2,5 x górna granica normy w danej placówce, chyba że obecne są przerzuty do wątroby, w którym to przypadku musi być ≤5 x GGN
7. Wszyscy pacjenci muszą dostarczyć próbkę guza FFPE do barwienia tkankowego IHC w celu określenia TIL i innych korelacji. Tkanka guza może pochodzić z guza pierwotnego lub z biopsji przerzutów. Jeśli tkanka guza jest niedostępna, próbki należy pobrać za pomocą biopsji przed leczeniem. Zarchiwizowane próbki guza sprzed ≤3 lat są dopuszczalne do IHC.
8. Pacjenci muszą mieć miejsce choroby nadające się do biopsji i być kandydatami do biopsji guza zgodnie z wytycznymi instytucji. Pacjenci muszą być gotowi poddać się nowej biopsji guza podczas badania przesiewowego i podczas terapii w tym badaniu.
9. Zdolny do wyrażenia świadomej zgody podpisanej, co obejmuje zgodność z wymaganiami i ograniczeniami wymienionymi w formularzu świadomej zgody (ICF) oraz w niniejszym protokole. Pisemna świadoma zgoda i wszelkie lokalnie wymagane upoważnienia uzyskane od pacjenta/przedstawiciela prawnego przed wykonaniem jakichkolwiek procedur związanych z protokołem, w tym ocen przesiewowych.

10. Dowód na stan pomenopauzalny lub negatywny wynik testu ciążowego z moczu lub surowicy u pacjentek przed menopauzą. Kobiety będą uważane za pomenopauzalne, jeśli przez 12 miesięcy nie miały miesiączki bez alternatywnej przyczyny medycznej. Obowiązują następujące wymagania dotyczące wieku:

    • Kobiety w wieku <50 lat będą uważane za pomenopauzalne, jeśli nie będą miesiączkować przez 12 miesięcy lub dłużej po zaprzestaniu leczenia egzogennymi hormonami i jeśli ich poziom hormonu luteinizującego i hormonu folikulotropowego mieści się w zakresie po menopauzie dla danej instytucji lub zostały poddane chirurgicznej sterylizacji (obustronne wycięcie jajników lub histerektomia).
    • Kobiety w wieku ≥50 lat można uznać za pomenopauzalne, jeśli nie miały miesiączki przez 12 miesięcy lub dłużej po zaprzestaniu stosowania wszystkich egzogennych terapii hormonalnych, miały menopauzę wywołaną promieniowaniem z ostatnią miesiączką >1 rok temu, miały menopauzę wywołaną chemioterapią z ostatnią miesiączką miesiączki > 1 rok temu lub zostały poddane chirurgicznej sterylizacji (obustronne wycięcie jajników, obustronne wycięcie jajników lub histerektomia).
11. Pacjent jest chętny i zdolny do przestrzegania protokołu przez cały czas trwania badania, w tym podczas leczenia oraz planowanych wizyt i badań, w tym obserwacji.

Rozszerzone kohorty (etap 2)

1. Pacjenci z rakiem przewodu pokarmowego potwierdzonym badaniem histopatologicznym lub cytologicznym, w tym rakiem jelita grubego, rakiem trzustki, rakiem dróg żółciowych, rakiem żołądka i rakiem przełyku.

2~11. to samo powyżej

Kryteria wyłączenia:

1. Pacjenci z historią nadwrażliwości na składniki badanych leków
2. Wcześniejsza ekspozycja na jakąkolwiek immunoterapię
3. Otrzymanie ostatniej dawki terapii przeciwnowotworowej (chemioterapia, immunoterapia, hormonoterapia, terapia celowana, terapia biologiczna, embolizacja guza, przeciwciała monoklonalne) ≤ 14 dni przed pierwszą dawką badanego leku (w przypadku nitrozomoczników i/lub mitomycyny w ciągu 6 tygodni przed udziałem w badaniu)

4. Jakakolwiek nierozwiązana toksyczność stopnia ≥2 wg NCI CTCAE wynikająca z wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej z wyjątkiem łysienia, bielactwa i wartości laboratoryjnych określonych w kryteriach włączenia

   • Pacjenci z neuropatią stopnia ≥2 będą oceniani indywidualnie po konsultacji z lekarzem prowadzącym badanie.
   • Pacjenci z nieodwracalną toksycznością, co do której nie można zasadnie oczekiwać zaostrzenia leczenia durwalumabem, mogą zostać włączeni do badania wyłącznie po konsultacji z lekarzem prowadzącym badanie.
5. Jakakolwiek jednoczesna chemioterapia, IP, terapia biologiczna lub hormonalna w leczeniu raka. Dopuszczalne jest jednoczesne stosowanie terapii hormonalnej w stanach niezwiązanych z rakiem (np. hormonalna terapia zastępcza).
6. Poważny zabieg chirurgiczny (zgodnie z definicją Badacza) w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki IP. (w przypadku zabiegu VATS i/lub ONC, w ciągu 2 tygodni przed udziałem w badaniu)
7. Historia allogenicznych przeszczepów narządów.

8. Czynne lub wcześniej udokumentowane choroby autoimmunologiczne lub zapalne (w tym choroba zapalna jelit [np. reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie przysadki, zapalenie błony naczyniowej oka itp.]). Następujące wyjątki od tego kryterium:

   • Pacjenci z bielactwem lub łysieniem
   • Pacjenci z niedoczynnością tarczycy (np. po zespole Hashimoto) stabilni po hormonalnej terapii hormonalnej
   • Każda przewlekła choroba skóry, która nie wymaga leczenia ogólnoustrojowego
   • Pacjenci bez czynnej choroby w ciągu ostatnich 5 lat mogą zostać włączeni, ale tylko po konsultacji z lekarzem prowadzącym badanie
   • Pacjenci z celiakią kontrolowaną samą dietą
9. Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niekontrolowane nadciśnienie, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca, śródmiąższowa choroba płuc, poważne przewlekłe choroby żołądkowo-jelitowe związane z biegunką lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które mogłyby ograniczać zgodność z wymogami badania, istotnie zwiększać ryzyko wystąpienia zdarzeń niepożądanych lub ograniczać zdolność pacjenta do wyrażenia świadomej pisemnej zgody

10. Historia innego pierwotnego nowotworu złośliwego z wyjątkiem

    • Nowotwór złośliwy leczony z zamiarem wyleczenia i bez znanej czynnej choroby ≥5 lat przed podaniem pierwszej dawki IP oraz o niskim potencjalnym ryzyku nawrotu
    • Odpowiednio leczony nieczerniakowy rak skóry lub lentigo maligna bez objawów choroby
    • Odpowiednio leczony rak in situ bez objawów choroby
11. Historia aktywnego pierwotnego niedoboru odporności

12. Aktywna infekcja, w tym gruźlica (ocena kliniczna obejmująca wywiad kliniczny, badanie fizykalne i wyniki badań radiologicznych oraz badanie gruźlicy zgodnie z lokalną praktyką), wirusowe zapalenie wątroby typu B i wirusowe zapalenie wątroby typu C.

    • Kwalifikują się pacjenci z przebytym lub uleczonym zakażeniem HBV (zdefiniowanym jako obecność przeciwciał przeciwko rdzeniu wirusa zapalenia wątroby typu B [anty-HBc] i brak HBsAg). Pacjenci z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B, potwierdzonym obecnością przeciwciał anty-HBc, leczeni przeciwwirusowo, mogą zostać włączeni do badania, jeśli choroba jest opanowana przez co najmniej 1 miesiąc przed skriningiem. Kontrolowane zapalenie wątroby definiuje się jako DNA HBV w surowicy < 2000 IU/ml metodą reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR). Pacjenci z kontrolowanym wirusowym zapaleniem wątroby typu B muszą pozostać na terapii przeciwwirusowej, zgodnie z praktyką instytucjonalną, aby zapewnić odpowiednią supresję wirusową podczas badania.
    • Pacjenci z pozytywnym wynikiem na obecność przeciwciał przeciw wirusowemu zapaleniu wątroby typu C (HCV) kwalifikują się tylko wtedy, gdy reakcja łańcuchowa polimerazy jest ujemna na obecność RNA HCV.
13. Historia zakrzepicy żylnej w ciągu ostatnich 3 miesięcy przed zaplanowaną pierwszą dawką badanego leku
14. Obecność ostrego zespołu wieńcowego, w tym zawału mięśnia sercowego lub niestabilnej dławicy piersiowej, innego tętniczego zdarzenia zakrzepowego, w tym incydentu naczyniowo-mózgowego lub przemijającego ataku niedokrwiennego lub udaru w ciągu ostatnich 6 miesięcy przed zaplanowaną pierwszą dawką badanego leku
15. New York Heart Association (NYHA) Zastoinowa niewydolność serca klasy II lub wyższej, poważne zaburzenia rytmu serca wymagające leczenia lub niekontrolowane nadciśnienie (skurczowe powyżej 160 mmHg i/lub rozkurczowe powyżej 100 mmHg, pomimo odpowiednich leków przeciwnadciśnieniowych

16. Obecne lub wcześniejsze stosowanie leków immunosupresyjnych w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki durwalumabu. Następujące wyjątki od tego kryterium:

    • Donosowe, wziewne, miejscowe steroidy lub miejscowe wstrzyknięcia steroidów (np. wstrzyknięcie dostawowe)
    • Kortykosteroidy ogólnoustrojowe w dawkach fizjologicznych nieprzekraczających <<10 mg/dobę>> prednizonu lub jego odpowiednika
    • Steroidy jako premedykacja w reakcjach nadwrażliwości (np. premedykacja tomografii komputerowej)
17. Otrzymanie żywej atenuowanej szczepionki w ciągu 30 dni przed pierwszą dawką IP. Uwaga: Pacjenci, jeśli zostali włączeni, nie powinni otrzymywać żywej szczepionki podczas otrzymywania IP i do 30 dni po ostatniej dawce IP.
18. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią, mężczyźni lub kobiety w wieku rozrodczym, którzy nie chcą stosować skutecznej antykoncepcji, od badania przesiewowego do 90 dni po przyjęciu ostatniej dawki durwalumabu w monoterapii.