Die Wirksamkeit und Sicherheit von CKD516 in Kombination mit Durvalumab bei Patienten mit refraktären soliden Tumoren

Einschlusskriterien:

Bühne 1; Dosiseskalationskohorte:

1. Patienten mit histopathologisch bestätigten verschiedenen Tumoren, einschließlich CRC, Bauchspeicheldrüsenkrebs, Cholangiokarzinom, Magenkrebs und Speiseröhrenkrebs, mit messbarer oder nicht messbarer Erkrankung gemäß RECIST-Version 1.1, die trotz Standardtherapie fortgeschritten sind oder die Standardtherapie nicht vertragen, oder für denen es keine Standardtherapie gibt.
2. Alter > 20 Jahre bei Studieneintritt
3. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1
4. Muss eine Lebenserwartung von mindestens 12 Wochen haben
5. Körpergewicht > 30 kg

6. Angemessene normale Organ- und Markfunktion wie unten definiert:

   • Hämoglobin ≥9,0 g/dl
   • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) 1,5 x (> 1500 pro mm3)
   • Thrombozytenzahl ≥75 x 109/l (>75.000 pro mm3)
   • Serumbilirubin ≤ 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN). (Dies gilt nicht für Patienten mit bestätigtem Gilbert-Syndrom (anhaltende oder wiederkehrende Hyperbilirubinämie, die überwiegend nicht konjugiert ist, wenn keine Hämolyse oder Leberpathologie vorliegt), die nur nach Rücksprache mit ihrem Arzt zugelassen werden.)
   • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts, es sei denn, es liegen Lebermetastasen vor, in diesem Fall muss es ≤ 5 x ULN sein
7. Alle Patienten müssen eine FFPE-Tumorprobe für die gewebebasierte IHC-Färbung bereitstellen, um TIL und andere Korrelative zu bestimmen. Tumorgewebe kann entweder aus dem Primärtumor oder einer metastatischen Biopsie stammen. Wenn kein Tumorgewebe verfügbar ist, sollten vor der Behandlung Proben durch Biopsie entnommen werden. Archivierte Tumorproben von ≤3 Jahren sind für IHC akzeptabel.
8. Die Patienten müssen eine für eine Biopsie zugängliche Krankheitsstelle aufweisen und gemäß den Richtlinien der Institution ein Kandidat für eine Tumorbiopsie sein. Die Patienten müssen bereit sein, sich beim Screening und während der Therapie in dieser Studie einer neuen Tumorbiopsie zu unterziehen.
9. In der Lage, eine unterzeichnete Einverständniserklärung abzugeben, die die Einhaltung der Anforderungen und Einschränkungen umfasst, die im Einverständniserklärungsformular (ICF) und in diesem Protokoll aufgeführt sind. Schriftliche Einverständniserklärung und alle lokal erforderlichen Genehmigungen des Patienten/gesetzlichen Vertreters vor der Durchführung von protokollbezogenen Verfahren, einschließlich Screening-Bewertungen.

10. Nachweis eines postmenopausalen Status oder negativer Urin- oder Serum-Schwangerschaftstest bei weiblichen prämenopausalen Patientinnen. Frauen gelten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten ohne alternative medizinische Ursache amenorrhoisch sind. Es gelten folgende altersspezifische Voraussetzungen:

    • Frauen unter 50 Jahren gelten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten oder länger nach Beendigung der exogenen Hormonbehandlung amenorrhoisch sind und wenn sie luteinisierende Hormone und follikelstimulierende Hormonspiegel im postmenopausalen Bereich für die Einrichtung oder haben einer chirurgischen Sterilisation (bilaterale Ovarektomie oder Hysterektomie) unterzogen wurden.
    • Frauen im Alter von ≥ 50 Jahren gelten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten oder länger nach Beendigung aller exogenen Hormonbehandlungen amenorrhoisch waren, eine strahleninduzierte Menopause mit letzter Menstruation > 1 Jahr hatten, eine Chemotherapie-induzierte Menopause mit letzter Menopause hatten Menstruation >1 Jahr zurückliegt oder sich einer chirurgischen Sterilisation unterzogen hat (bilaterale Ovarektomie, bilaterale Salpingektomie oder Hysterektomie).
11. Der Patient ist bereit und in der Lage, das Protokoll für die Dauer der Studie einzuhalten, einschließlich der Behandlung und der geplanten Besuche und Untersuchungen, einschließlich der Nachsorge.

Verlängerungskohorten (Stufe 2)

1. Patienten mit gastrointestinalen Krebserkrankungen, die durch histopathologische oder zytologische Untersuchung bestätigt wurden, einschließlich CRC, Bauchspeicheldrüsenkrebs, Cholangiokarzinom, Magenkrebs und Speiseröhrenkrebs.

2~11. gleiche oben

Ausschlusskriterien:

1. Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber den Bestandteilen der Studienmedikamente
2. Vorherige Exposition gegenüber einer Immuntherapie
3. Erhalt der letzten Dosis der Krebstherapie (Chemotherapie, Immuntherapie, endokrine Therapie, zielgerichtete Therapie, biologische Therapie, Tumorembolisation, monoklonale Antikörper) ≤ 14 Tage vor der ersten Dosis des Studienmedikaments (im Falle von Nitrosoharnstoffen und/oder Mitomycin innerhalb von 6 Wochen vor Studienteilnahme)

4. Jegliche ungelöste Toxizität NCI CTCAE Grad ≥2 aus einer früheren Krebstherapie mit Ausnahme von Alopezie, Vitiligo und den in den Einschlusskriterien definierten Laborwerten

   • Patienten mit einer Neuropathie ≥ 2. Grades werden nach Rücksprache mit dem Studienarzt von Fall zu Fall beurteilt.
   • Patienten mit irreversibler Toxizität, von denen vernünftigerweise nicht erwartet wird, dass sie durch die Behandlung mit Durvalumab verschlimmert werden, dürfen nur nach Rücksprache mit dem Studienarzt eingeschlossen werden.
5. Jede gleichzeitige Chemotherapie, IP, biologische oder Hormontherapie zur Krebsbehandlung. Die gleichzeitige Anwendung einer Hormontherapie bei nicht krebsbedingten Erkrankungen (z. B. Hormonersatztherapie) ist akzeptabel.
6. Größerer chirurgischer Eingriff (wie vom Prüfarzt definiert) innerhalb von 28 Tagen vor der ersten IP-Dosis. (bei VATS- und/oder ONC-Operation innerhalb von 2 Wochen vor Studienteilnahme)
7. Geschichte der allogenen Organtransplantation.

8. Aktive oder früher dokumentierte Autoimmunerkrankungen oder entzündliche Erkrankungen (einschließlich entzündlicher Darmerkrankungen [z. B. Kolitis oder Morbus Crohn], Divertikulitis [mit Ausnahme von Divertikulose], systemischem Lupus erythematodes, Sarkoidose-Syndrom oder Wegener-Syndrom [Granulomatose mit Polyangiitis, Morbus Basedow, rheumatoide Arthritis, Hypophysitis, Uveitis usw.]). Ausnahmen von diesem Kriterium sind:

   • Patienten mit Vitiligo oder Alopezie
   • Patienten mit Hypothyreose (z. B. nach Hashimoto-Syndrom), die unter Hormonersatz stabil sind
   • Jede chronische Hauterkrankung, die keine systemische Therapie erfordert
   • Patienten ohne aktive Erkrankung in den letzten 5 Jahren können eingeschlossen werden, jedoch nur nach Rücksprache mit dem Studienarzt
   • Patienten mit Zöliakie, die allein durch Diät kontrolliert werden
9. Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, andauernde oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, unkontrollierter Bluthochdruck, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen, interstitielle Lungenerkrankung, schwere chronische Magen-Darm-Erkrankungen in Verbindung mit Durchfall oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die dazu führen würden die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken, das Risiko unerwünschter Ereignisse erheblich erhöhen oder die Fähigkeit des Patienten beeinträchtigen, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben

10. Geschichte einer anderen primären Malignität außer

    • Malignität, die mit kurativer Absicht und ohne bekannte aktive Erkrankung ≥ 5 Jahre vor der ersten IP-Dosis behandelt wurde und ein geringes potenzielles Rezidivrisiko aufweist
    • Angemessen behandelter nicht-melanozytärer Hautkrebs oder Lentigo maligna ohne Anzeichen einer Erkrankung
    • Angemessen behandeltes Karzinom in situ ohne Anzeichen einer Erkrankung
11. Vorgeschichte einer aktiven primären Immunschwäche

12. Aktive Infektion einschließlich Tuberkulose (klinische Bewertung, die Anamnese, körperliche Untersuchung und Röntgenbefunde sowie TB-Tests gemäß lokaler Praxis umfasst), Hepatitis B und Hepatitis C.

    • Patienten mit einer vergangenen oder abgeklungenen HBV-Infektion (definiert als Vorhandensein von Hepatitis-B-Core-Antikörper [Anti-HBc] und Fehlen von HBsAg) sind teilnahmeberechtigt. Patienten mit chronischer Hepatitis B, bestätigt durch das Vorhandensein von Anti-HBc, die eine antivirale Therapie erhalten, können aufgenommen werden, wenn die Krankheit mindestens 1 Monat vor dem Screening kontrolliert wurde. Kontrollierte Hepatitis ist definiert als Serum-HBV-DNA < 2.000 IE/ml durch Polymerase-Kettenreaktion (PCR). Patienten mit kontrollierter Hepatitis B müssen gemäß der institutionellen Praxis weiterhin eine antivirale Therapie erhalten, um während der Studie eine angemessene Virussuppression sicherzustellen.
    • Patienten, die positiv auf Hepatitis C (HCV)-Antikörper sind, kommen nur infrage, wenn die Polymerase-Kettenreaktion negativ auf HCV-RNA ist.
13. Vorgeschichte von Venenthrombosen innerhalb der letzten 3 Monate vor der geplanten ersten Dosis der Studienbehandlung
14. Vorhandensein eines akuten Koronarsyndroms, einschließlich Myokardinfarkt oder instabiler Angina pectoris, anderer arterieller thrombotischer Ereignisse, einschließlich zerebrovaskulärer Insult oder transitorischer ischämischer Attacke oder Schlaganfall innerhalb der letzten 6 Monate vor der geplanten ersten Dosis der Studienbehandlung
15. dekompensierte Herzinsuffizienz der New York Heart Association (NYHA) Klasse II oder höher, schwerwiegende Herzrhythmusstörungen, die eine Medikation erfordern, oder unkontrollierter Bluthochdruck (mehr als 160 mmHg systolisch und/oder mehr als 100 mmHg diastolisch, trotz geeigneter antihypertensiver Medikation).

16. Aktuelle oder frühere Anwendung von immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Durvalumab-Dosis. Ausnahmen von diesem Kriterium sind:

    • Intranasale, inhalierte, topische Steroide oder lokale Steroidinjektionen (z. B. intraartikuläre Injektion)
    • Systemische Kortikosteroide in physiologischen Dosen, die <<10 mg/Tag>> von Prednison oder dessen Äquivalent nicht überschreiten
    • Steroide als Prämedikation für Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. CT-Scan-Prämedikation)
17. Erhalt eines attenuierten Lebendimpfstoffs innerhalb von 30 Tagen vor der ersten IP-Dosis. Hinweis: Patienten sollten, sofern sie in die Studie aufgenommen wurden, keinen Lebendimpfstoff erhalten, während sie IP erhalten und bis zu 30 Tage nach der letzten Dosis von IP.
18. Weibliche Patienten, die schwanger sind oder stillen, oder männliche oder weibliche Patienten im gebärfähigen Alter, die nicht bereit sind, vom Screening bis 90 Tage nach der letzten Dosis der Durvalumab-Monotherapie eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden.