Účinnost a bezpečnost CKD516 v kombinaci s durvalumabem u pacientů s refrakterními solidními nádory

Kritéria pro zařazení:

Fáze 1; Kohorta s eskalací dávky:

1. Pacienti s histopatologicky potvrzenými různými nádory včetně CRC, karcinomu pankreatu, cholangiokarcinomu, karcinomu žaludku a karcinomu jícnu, s měřitelným nebo neměřitelným onemocněním podle RECIST verze 1.1, kteří progredovali navzdory standardní léčbě nebo netolerují standardní léčbu, nebo pro u kterých neexistuje žádná standardní terapie.
2. Věk > 20 let v době vstupu do studia
3. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1
4. Musí mít očekávanou délku života alespoň 12 týdnů
5. Tělesná hmotnost >30 kg

6. Přiměřená normální funkce orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:

   • Hemoglobin ≥9,0 g/dl
   • Absolutní počet neutrofilů (ANC) 1,5 x (> 1500 na mm3)
   • Počet krevních destiček ≥75 x 109/l (>75 000 na mm3)
   • Sérový bilirubin ≤ 1,5 x ústavní horní hranice normálu (ULN). (To se nevztahuje na pacienty s potvrzeným Gilbertovým syndromem (perzistentní nebo rekurentní hyperbilirubinémie, která je převážně nekonjugovaná bez hemolýzy nebo jaterní patologie), kteří budou povoleni pouze po konzultaci se svým lékařem)
   • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x institucionální horní hranice normálu, pokud nejsou přítomny jaterní metastázy, v takovém případě musí být ≤ 5 x ULN
7. Všichni pacienti musí poskytnout vzorek nádoru FFPE pro tkáňové barvení IHC pro stanovení TIL a dalších korelací. Nádorová tkáň může být buď z primárního nádoru, nebo z metastatické biopsie. Pokud je nádorová tkáň nedostupná, měly by být před léčbou odebrány vzorky biopsií. Pro IHC jsou přijatelné archivované vzorky nádorů ≤ 3 roky.
8. Pacienti musí mít místo onemocnění přístupné biopsii a musí být kandidátem na biopsii nádoru podle pokynů institucí. Pacienti musí být ochotni podstoupit novou biopsii nádoru při screeningu a během terapie v této studii.
9. Schopnost poskytnout podepsaný informovaný souhlas, který zahrnuje shodu s požadavky a omezeními uvedenými ve formuláři informovaného souhlasu (ICF) a v tomto protokolu. Písemný informovaný souhlas a jakékoli místně požadované povolení získané od pacienta/zákonného zástupce před provedením jakýchkoli postupů souvisejících s protokolem, včetně screeningových vyhodnocení.

10. Důkaz o postmenopauzálním stavu nebo negativním těhotenském testu v moči nebo séru u žen před menopauzou. Ženy budou považovány za postmenopauzální, pokud mají amenoreu po dobu 12 měsíců bez alternativní lékařské příčiny. Platí následující požadavky specifické pro věk:

    • Ženy mladší 50 let by byly považovány za postmenopauzální, pokud měly amenoreu po dobu 12 měsíců nebo déle po ukončení exogenní hormonální léčby a pokud mají hladiny luteinizačního hormonu a folikuly stimulujícího hormonu v postmenopauzálním rozmezí pro ústav nebo podstoupila chirurgickou sterilizaci (oboustrannou ooforektomii nebo hysterektomii).
    • Ženy ve věku ≥ 50 let by byly považovány za postmenopauzální, pokud měly amenoreu po dobu 12 měsíců nebo déle po ukončení všech exogenní hormonální léčby, měly radiačně indukovanou menopauzu s poslední menstruací před > 1 rokem, měly chemoterapií indukovanou menopauzu s poslední menses před > 1 rokem, nebo podstoupil chirurgickou sterilizaci (bilaterální ooforektomii, bilaterální salpingektomii nebo hysterektomii).
11. Pacient je ochoten a schopen dodržovat protokol po dobu trvání studie včetně podstoupení léčby a plánovaných návštěv a vyšetření včetně sledování.

Kohorty rozšíření (fáze 2)

1. Pacienti s karcinomem GI potvrzeným histopatologickým nebo cytologickým vyšetřením včetně CRC, karcinomu pankreatu, cholangiokarcinomu, karcinomu žaludku a karcinomu jícnu.

2~11. stejné výše

Kritéria vyloučení:

1. Pacienti s anamnézou přecitlivělosti na složky studovaných léků
2. Před vystavením jakékoli imunoterapii
3. Příjem poslední dávky protinádorové léčby (chemoterapie, imunoterapie, endokrinní léčba, cílená léčba, biologická léčba, nádorová embolizace, monoklonální protilátky) ≤ 14 dní před první dávkou studovaného léku (v případě nitrosomočovin a/nebo mitomycinu v rámci 6 týdnů před účastí na studii)

4. Jakákoli nevyřešená toxicita NCI CTCAE stupeň ≥2 z předchozí protinádorové léčby s výjimkou alopecie, vitiliga a laboratorních hodnot definovaných v kritériích pro zařazení

   • Pacienti s neuropatií stupně ≥2 budou hodnoceni případ od případu po konzultaci se studijním lékařem.
   • Pacienti s ireverzibilní toxicitou, u kterých se neočekává, že by se při léčbě durvalumabem exacerbovali, mohou být zařazeni pouze po konzultaci s lékařem studie.
5. Jakákoli souběžná chemoterapie, IP, biologická nebo hormonální terapie pro léčbu rakoviny. Současné použití hormonální terapie pro stavy nesouvisející s rakovinou (např. hormonální substituční terapie) je přijatelné.
6. Velký chirurgický zákrok (jak je definován zkoušejícím) během 28 dnů před první dávkou IP. (v případě operace VATS a/nebo ONC do 2 týdnů před účastí ve studii)
7. Alogenní transplantace orgánů v anamnéze.

8. Aktivní nebo dříve zdokumentované autoimunitní nebo zánětlivé poruchy (včetně zánětlivého onemocnění střev [např. kolitida nebo Crohnova choroba], divertikulitida [s výjimkou divertikulózy], systémový lupus erythematodes, syndrom sarkoidózy nebo Wegenerův syndrom [granulomatóza s polyangiitidou, Gravesova choroba, revmatoidní artritida, hypofyzitida, uveitida atd.]). Následující výjimky z tohoto kritéria:

   • Pacienti s vitiligem nebo alopecií
   • Pacienti s hypotyreózou (např. po Hashimotově syndromu) stabilní na hormonální substituci
   • Jakékoli chronické kožní onemocnění, které nevyžaduje systémovou léčbu
   • Pacienti bez aktivního onemocnění v posledních 5 letech mohou být zařazeni, ale pouze po konzultaci s lékařem studie
   • Pacienti s celiakií kontrolovaní pouze dietou
9. Nekontrolované interkurentní onemocnění, včetně, ale bez omezení na ně, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nekontrolovaná hypertenze, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie, intersticiální plicní onemocnění, závažné chronické gastrointestinální stavy spojené s průjmem nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by mohly omezit dodržování požadavků studie, podstatně zvýšit riziko vzniku nežádoucích příhod nebo ohrozit schopnost pacienta dát písemný informovaný souhlas

10. Anamnéza jiné primární malignity kromě

    • Malignita léčená s kurativním záměrem a bez známého aktivního onemocnění ≥ 5 let před první dávkou IP a s nízkým potenciálním rizikem recidivy
    • Adekvátně léčená nemelanomová rakovina kůže nebo lentigo maligna bez známek onemocnění
    • Adekvátně léčený karcinom in situ bez známek onemocnění
11. Historie aktivní primární imunodeficience

12. Aktivní infekce včetně tuberkulózy (klinické vyšetření, které zahrnuje klinickou anamnézu, fyzikální vyšetření a rentgenové nálezy a testování na TBC v souladu s místní praxí), hepatitidy B a hepatitidy C.

    • Vhodné jsou pacienti s prodělanou nebo vyléčenou infekcí HBV (definovanou jako přítomnost jádrové protilátky proti hepatitidě B [anti-HBc] a nepřítomnost HBsAg). Pacienti s chronickou hepatitidou B potvrzenou přítomností anti-HBc, kteří dostávají antivirovou léčbu, mohou být zařazeni, pokud je onemocnění kontrolováno alespoň 1 měsíc před screeningem. Kontrolovaná hepatitida je definována jako sérová HBV DNA < 2 000 IU/ml pomocí polymerázové řetězové reakce (PCR). Pacienti s kontrolovanou hepatitidou B musí během studie zůstat na antivirové terapii podle ústavní praxe, aby se zajistila adekvátní virová suprese.
    • Pacienti pozitivní na protilátky proti hepatitidě C (HCV) jsou způsobilí pouze v případě, že je polymerázová řetězová reakce negativní na HCV RNA.
13. Anamnéza žilní trombózy během posledních 3 měsíců před plánovanou první dávkou studijní léčby
14. Přítomnost akutního koronárního syndromu včetně infarktu myokardu nebo nestabilní anginy pectoris, jiné arteriální trombotické příhody včetně cerebrovaskulární příhody nebo tranzitorní ischemické ataky nebo cévní mozkové příhody během posledních 6 měsíců před plánovanou první dávkou studijní léčby
15. Městnavé srdeční selhání třídy II nebo vyšší podle New York Heart Association (NYHA), vážná srdeční arytmie vyžadující léčbu nebo nekontrolovaná hypertenze (více než 160 mmHg systolický a/nebo více než 100 mmHg diastolický, navzdory vhodné antihypertenzní léčbě

16. Současné nebo předchozí užívání imunosupresivní medikace během 14 dnů před první dávkou durvalumabu. Následující výjimky z tohoto kritéria:

    • Intranazální, inhalační, topické steroidy nebo lokální injekce steroidů (např. intraartikulární injekce)
    • Systémové kortikosteroidy ve fyziologických dávkách nepřesahující <10 mg/den>> prednisonu nebo jeho ekvivalentu
    • Steroidy jako premedikace hypersenzitivních reakcí (např. premedikace CT vyšetření)
17. Příjem živé atenuované vakcíny do 30 dnů před první dávkou IP. Poznámka: Pacienti, pokud jsou zařazeni, by neměli dostávat živou vakcínu během IP a až 30 dnů po poslední dávce IP.
18. Pacientky, které jsou těhotné nebo kojící, nebo pacientky nebo pacientky s reprodukčním potenciálem, které nejsou ochotny používat účinnou antikoncepci od screeningu do 90 dnů po poslední dávce monoterapie durvalumabem.