IACS-6274 med eller uden Pembrolizumab til behandling af avancerede solide tumorer

Inklusionskriterier:

1. Tilvejebringelse af skriftligt informeret samtykke forud for undersøgelsesrelaterede procedurer og overholdelse af kravene og begrænsningerne, der er anført i formularen til informeret samtykke (ICF) og i denne protokol.
2. Mandlige eller kvindelige patienter ≥18 år på tidspunktet for undersøgelsens deltagelse, som accepterer at deltage ved at give skriftligt informeret samtykke forud for deltagelse i undersøgelsesrelaterede aktiviteter.

3. Histologisk eller cytologisk bekræftede fremskredne solide tumorer, specifikt:

   Dosiseskalering for del A kan omfatte:

   • Patienter med tumorer, der har brugbare KEAP1/NFE2L2/STK11/NF1-mutationer
   • Patienter med lave ASNS-ekspressionsniveauer (HGSOC eller endometriecancer)
   • Patienter, som havde immunterapi (IO) melanom (minimum behandlingsvarighed af tidligere PD-1 eller PD-L1-holdigt regime på 12 uger [eller svarende til 2 responsevalueringer]).
   • Patienter med post-platin HNSCC
   • Patienter med chondrosarkom
   • Patienter med ARID1A mutant klarcellet ovariecancer

   Dosiseskalering for del B kan omfatte:

   - Bekræftet tilbagevendende højgradig ikke-mucinøs ovariecancer, der er platinresistent, defineret som sygdomstilbagefald inden for et platinfrit interval (PFI, eller den tid, der er gået fra sidste dato for platindosis til PD) på < 6 måneder

   Dosisudvidelse for del B vil være begrænset til:

   - Bekræftet tilbagevendende højgradig ikke-mucinøs ovariecancer med lave ASNS-ekspressionsniveauer, der er platinresistent, defineret som sygdomstilbagefald inden for en PFI på < 6 måneder og med mindre end 5 tidligere behandlinger.

   Bemærk: alle biomarkørmutationer/-ekspressionsniveauer skal bekræftes før undersøgelsesbehandling.

4. Patienter skal have modtaget mindst én behandlingslinje for sygdom i fremskreden stadium og være refraktære eller ikke berettigede til tilgængelig(e) eksisterende behandling(er), der vides at give kliniske fordele for deres tilstand.
5. Forudgående behandling med kemoterapi, strålebehandling, immunterapi eller andre undersøgelsesterapier skal være afsluttet mindst 3 uger eller mindst fem halveringstider, alt efter hvad der er kortest, før administrationen af ​​undersøgelseslægemidlet, og alle AE'er (ekskl. alopeci og perifer neuropati) enten er vendt tilbage til ≤Grade 1 eller stabiliseret.
6. Frisk og/eller arkiveret tumorvæv fra en biopsi opnået mellem afslutningen af ​​den seneste behandlingslinje indtil undersøgelsesindgang skal være tilgængelig for mutations- og biomarkøranalyse. Hvis det er tilgængeligt, vil arkivtumorvæv fra tidspunktet for den første diagnose eller den seneste biopsi (arkival og/eller frisk) blive indsamlet. For ovariecancerpatienter skal der udover arkivtumorvæv udtages en frisk biopsi. BEMÆRK: Der kræves ikke frisk tumorvæv, hvis en tidligere biopsi påviste de valgte mutationer for hver kohorte. I alle tilfælde bør procedurer for at opnå frisk tumorvæv ikke bringe patienten i unødig risiko, og bør kun udføres, hvis risikoen er minimal (ikke større end 2 % risiko for alvorlige eller alvorlige komplikationer).
7. Patienter skal have mindst 1 læsion (målbar og/eller ikke-målbar), som kan vurderes nøjagtigt ved baseline ved CT eller MR og er egnet til gentagne vurderinger.
8. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus ≤1 uden forringelse i løbet af de foregående 2 uger forud for baseline eller dag for første dosering.

9. Tilstrækkelig organfunktion som angivet af følgende laboratorieværdier:

   1. Absolut neutrofiltal (ANC) ≥1,0×109/L
   2. Blodplader ≥1,0×109/L
   3. Hæmoglobin ≥9,0 g/dL (>5,59 mmol/L)
   4. Kreatininclearance (CrCl) >50 ml/min. Faktisk kropsvægt skal bruges til at beregne kreatininclearance ved hjælp af Cockroft Gault-ligningen (undtagen for patienter med body mass index >30 kg/m2, hvor den magre kropsvægt skal anvendes, og uden behov for kronisk dialysebehandling).
   5. Totalt serumbilirubin ≤1,5×ULN (med undtagelse af patienter med kendt Gilberts syndrom: total serumbilirubin skal være <3×ULN hos disse patienter)
   6. Aspartataminotransferase (serumglutamin-oxaloeddikesyretransaminase) og alaninaminotransferase (serumglutamin-pyrodruevintransaminase) ≤2,5×ULN eller ≤5×ULN for patienter med levermetastaser)
10. Tilstrækkelig hjertefunktion med en venstre ventrikulær ejektionsfraktion ≥50 %

11. Kvindelige patienter i ikke-fertil alder, som er fysiologisk ude af stand til at blive gravide, er berettiget til at deltage og deltage i undersøgelsen, hvis de:

    • har fået en hysterektomi, ELLER
    • har haft en bilateral ooforektomi, OR
    • har haft en bilateral salpingektomi, ELLER
    • er postmenopausal (totalt ophør af menstruation i ≥2 år eller follikelstimulerende hormon ≥50 IE/L).

12. Kvindelige patienter i den fødedygtige alder, som ikke er postmenopausale eller kirurgisk sterile og har til hensigt at være seksuelt aktive med en ikke-steril mandlig partner, skal bruge én form for højeffektiv prævention kombineret med en barrieremetode (mandligt kondom, kvindeligt kondom , cervikal hætte, mellemgulv med sæddræbende middel eller svangerskabsforebyggende svamp med sæddræbende middel) af prævention, startende før indtræden i undersøgelsen og indtil 4 uger efter den sidste dosis af behandlingen.

    Meget effektive ikke-hormonelle præventionsmetoder, der er acceptable, omfatter:

    • Total/ægte afholdenhed*** i den samlede varighed af undersøgelsesbehandlingen og i mindst 1 måned efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen. Periodisk afholdenhed ved brug af metoder som kalenderægløsning, symptotermisk, efter ægløsningsmetoder, erklæring om afholdenhed udelukkende under et forsøgs varighed eller tilbagetrækning er ikke acceptable præventionsmetoder.
    • At have en vasektomiseret seksuel partner, som modtog post-vasektomi bekræftelse af azoospermi, kombineret med en barrieremetode som beskrevet ovenfor.
    • Bilateral tubal okklusion kombineret med en barrieremetode som beskrevet ovenfor.
    • Intrauterin enhed med kobberbåndsspiraler, kombineret med en barrieremetode som beskrevet ovenfor.

    Meget effektive hormonelle præventionsmetoder, der er acceptable, omfatter:

    • Kombineret oral pilleprævention (normale og lavdosis orale piller eller progesteronbaserede orale piller med desogestrel) kombineret med en barrieremetode som beskrevet ovenfor. BEMÆRK: cerazette er i øjeblikket den eneste yderst effektive progesteronbaserede pille, der er tilgængelig.
    • Injektion (f.eks. medroxyprogesteron) kombineret med en barrieremetode som beskrevet ovenfor.
    • Plaster (f.eks. norelgestromin eller ethinylestradiol transdermalt system) kombineret med en barrieremetode som beskrevet ovenfor.
    • Implantater (etonorgestrel-frigivende) kombineret med en barrieremetode som beskrevet ovenfor.
    • Intravaginal enhed (f.eks. ethinylestradiol- eller etonogestrel-frigivende) kombineret med en barrieremetode som beskrevet ovenfor.
    • Intrauterint system (levonorgestrel-frigivende) kombineret med en barrieremetode som beskrevet ovenfor.

    Ud over at bruge én form for højeffektiv prævention kombineret med en barrieremetode, skal kvindelige patienter i den fødedygtige alder have en negativ serumgraviditetstest ved screening (inden for 7 dage efter behandlingsstart) og må ikke amme.

13. Ikke-sterile mænd, som ikke er seksuelt afholdende og har til hensigt at være seksuelt aktive med en kvinde i den fødedygtige alder, skal bruge kondom fra starten af ​​forsøget og indtil 16 uger efter sidste dosis af behandlingen, eller skal praktisere total afholdenhed* ** i den samlede varighed af undersøgelsesbehandlingen og mindst 3 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen. Periodisk abstinens, rytmemetoden og abstinensmetoden er ikke acceptable præventionsmetoder. Kvindelige partnere i den fødedygtige alder bør overveje at bruge mindst én præventionsmetode beskrevet ovenfor. Hvis den kvindelige partner er gravid, skal mandlige deltagere bruge kondom plus sæddræbende middel.

    • Total/ægte afholdenhed defineres som en patient, der afholder sig fra enhver form for samleje, og det er i tråd med deres sædvanlige og/eller foretrukne livsstil.

Bemærk: Deltagerne bør ikke donere blod eller blodkomponenter, mens de deltager i denne undersøgelse og indtil 3 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesintervention.

Ekskluderingskriterier:

Generelle udelukkelseskriterier for alle dele

1. Tidligere malignitet inden for de foregående 2 år med undtagelse af lokalt helbredende kræftformer, som er blevet helbredt, såsom basal- eller pladecellehudkræft eller carcinom in situ i livmoderhalsen, brystet eller blæren.

2. Kendt primær central malignitet eller symptomatisk metastaser i centralnervesystemet.

   Bemærk: Patienter med stabile, tidligere behandlede hjernemetastaser kan deltage, hvis neurologiske symptomer er forsvundet, patienter har været ude af steroider i mindst 7 dage, og der ikke er tegn på sygdomsprogression ved billeddiagnostik i mindst 2 uger før den første dosis af undersøgelsen behandling.

3. Ukontrolleret, betydelig sammenfaldende eller nylig sygdom, herunder, men ikke begrænset til, følgende hjertesygdomme:

   1. Enhver ustabil hjertearytmi inden for 6 måneder før tilmelding
   2. Forlængelse af det Fridericia korrigerede QT (QTcF) interval defineret som >450 ms for mænd og >470 ms for kvinder

   3. Anamnese med nogen af ​​følgende kardiovaskulære tilstande inden for 6 måneder efter tilmelding:

      • hjerteangioplastik eller stenting, myokardieinfarkt, ustabil angina, koronararterie
      • bypassoperation, symptomatisk perifer vaskulær sygdom, klasse III eller IV kongestiv hjertesvigt, som defineret af New York Heart Association.
4. Større kirurgisk indgreb inden for 28 dage før administration af studielægemidlet eller et forventet behov for større operation under undersøgelsen.
5. Betydelige akutte eller kroniske infektioner.
6. Enhver psykiatrisk tilstand, der ville forbyde forståelsen eller afgivelsen af ​​informeret samtykke.
7. Behandling med stærke cytokrom P450 (CYP450) subtype 3A4 (CYP3A4) inducere (inklusive perikon) og hæmmere (inklusive grapefrugtjuice) inden for 7 dage efter den første dosis af undersøgelseslægemidlet.
8. Behandling med stærke CYP450 subtype 2D6 (CYP2D6) hæmmere inden for 7 dage efter den første dosis af undersøgelseslægemidlet.
9. Strålebehandling inden for 4 uger før starten af ​​studielægemidlet. Palliativ strålebehandling til symptomatisk kontrol er acceptabel, hvis den er afsluttet mindst 2 uger før studiets lægemiddeladministration, og der ikke er planlagt yderligere strålebehandling for den samme læsion.
10. Underliggende medicinske tilstande (såsom alvorlige eller ukontrollerede systemiske sygdomme, herunder ukontrolleret hypertension, nyretransplantation og aktive blødningssygdomme), for hvilke efter investigators mening vil gøre administrationen af ​​undersøgelseslægemidlet farlig eller sløre fortolkningen af ​​toksicitetsbestemmelse eller AE'er.
11. Anamnese med allergiske reaktioner tilskrevet forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som nogen af ​​forbindelserne i undersøgelsen.
12. Kendt historie med alkohol- eller stofmisbrug.
13. Retlig inhabilitet eller begrænset retsevne.
14. Manglende evne til at sluge oral medicin (kapsler og tabletter) uden at tygge, knuse, knuse, åbne eller på anden måde ændre produktformuleringen. Patienter bør ikke have gastrointestinale sygdomme (såsom refraktær kvalme og opkastning, kronisk gastrointestinal sygdom eller tidligere betydelig tarmresektion, der ville udelukke tilstrækkelig absorption, distribution, metabolisme eller udskillelse af IACS-6274 og capivasertib, som er orale midler.
15. Patienter, der ikke er villige til at overholde protokolkrav relateret til den tildelte del.
16. Enhver anden sygdom, fysisk undersøgelsesfund eller klinisk laboratoriefund, der efter investigators mening giver begrundet mistanke om en sygdom eller tilstand, der kontraindikerer brugen af ​​et forsøgslægemiddel, kan påvirke fortolkningen af ​​resultaterne og gøre patienten i høj risiko fra behandlingskomplikationer eller forstyrrer indhentning af informeret samtykke.

Del B (Dosiseskalering og dosisudvidelse) Specifikke eksklusionskriterier:

(B1) Kendte alvorlige overfølsomhedsreaktioner over for monoklonale antistoffer, enhver historie med anafylaksi eller ukontrolleret astma (det vil sige tre eller flere træk ved delvist kontrolleret astma).

(B2) Patienten har en kendt overfølsomhed over for paclitaxel eller bevacizumab komponenter eller hjælpestoffer.

(B3) Patienten har en historie med tarmobstruktion, inklusive subokklusiv sygdom, relateret til den underliggende sygdom og historie med abdominal fistel, gastrointestinal perforation eller intraabdominale bylder. Bevis på recto-sigmoid involvering ved bækkenundersøgelse eller tarm involvering på CT-scanning eller kliniske symptomer på tarmobstruktion.

(B4) Patienten har proteinuri som påvist ved urinprotein:kreatinin-forhold ≥1,0 ​​ved screening eller urinstik for proteinuri ≥2 (patienter opdaget at have ≥2 proteinuri på målepinden ved baseline bør gennemgå 24-timers urinopsamling og skal demonstrere <2 g protein inden for 24 timer for at være berettiget).

(B5) Patienten har øget blødningsrisiko på grund af samtidige tilstande (f.eks. større skader eller operation inden for de seneste 28 dage før start af studiebehandling, anamnese med hæmoragisk slagtilfælde, forbigående iskæmisk anfald, subaraknoidal blødning eller klinisk signifikant blødning i seneste 3 måneder).

(B6) Patienten har klinisk signifikant kardiovaskulær sygdom (f.eks. signifikante hjerteledningsabnormiteter, ukontrolleret hypertension, myokardieinfarkt, hjertearytmi eller ustabil angina, New York Heart Association Grade 2 eller større kongestiv hjerteinsufficiens, alvorlig hjertearytmi, der kræver 2 medicinering eller, gradueret angina. større perifer vaskulær sygdom og anamnese med cerebrovaskulær ulykke [CVA]) inden for 6 måneder efter tilmelding. (B7) Patienten har allerede eksisterende perifer neuropati, som er grad ≥2 ifølge Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) version 4-kriterier.

(B8) Patient kræver paracentese 2 uger før tilmelding til forsøg