IACS-6274 med eller utan Pembrolizumab för behandling av avancerade solida tumörer

Inklusionskriterier:

1. Tillhandahållande av skriftligt informerat samtycke före eventuella studierelaterade procedurer och efterlevnad av de krav och begränsningar som anges i formuläret för informerat samtycke (ICF) och i detta protokoll.
2. Manliga eller kvinnliga patienter ≥18 år vid tidpunkten för studiestart som samtycker till att delta genom att ge skriftligt informerat samtycke innan de deltar i någon studierelaterade aktiviteter.

3. Histologiskt eller cytologiskt bekräftade avancerade solida tumörer, specifikt:

   Doseskalering för del A kan inkludera:

   • Patienter med tumörer som har aktiva KEAP1/NFE2L2/STK11/NF1-mutationer
   • Patienter med låga ASNS-uttrycksnivåer (HGSOC eller endometriecancer)
   • Patienter som hade immunterapi (IO) melanom (Minsta behandlingslängd av tidigare PD-1 eller PD-L1-innehållande regim på 12 veckor [eller motsvarande 2 svarsutvärderingar]).
   • Patienter med post-platina HNSCC
   • Patienter med kondrosarkom
   • Patienter med ARID1A mutant klarcellig äggstockscancer

   Doseskalering för del B kan inkludera:

   - Bekräftad återkommande höggradig icke-mucinös äggstockscancer som är platinaresistent, definierad som sjukdomsåterfall inom ett platinafritt intervall (PFI, eller tiden som förflutit från det sista datumet för platinadosen till PD) på < 6 månader

   Dosexpansion för del B kommer att begränsas till:

   - Bekräftad återkommande höggradig icke-mucinös äggstockscancer med låga ASNS-expressionsnivåer som är platinaresistent, definierad som sjukdomsåterfall inom en PFI på < 6 månader och med mindre än 5 tidigare behandlingar.

   Obs: alla biomarkörmutationer/expressionsnivåer måste bekräftas före studiebehandling.

4. Patienter måste ha fått minst en behandlingslinje för sjukdom i framskridet stadium och vara refraktära eller inte berättigade till tillgängliga befintliga behandlingar som är kända för att ge klinisk nytta för deras tillstånd.
5. Tidigare behandling med kemoterapi, strålbehandling, immunterapi eller andra undersökningsterapier måste ha avslutats minst 3 veckor eller minst fem halveringstider, beroende på vilket som är kortast, före administreringen av studieläkemedlet, och alla biverkningar (exklusive alopeci och perifer neuropati) har antingen återvänt till ≤Grad 1 eller stabiliserad.
6. Färsk och/eller arkiverad tumörvävnad från en biopsi som erhållits mellan slutförandet av den senaste behandlingslinjen tills studieinträde måste vara tillgänglig för mutations- och biomarköranalys. Om tillgängligt kommer arkivtumörvävnad från tidpunkten för den första diagnosen eller den senaste biopsien (arkiverad och/eller färsk) att samlas in. För äggstockscancerpatienter måste en ny biopsi tas ut förutom arkivtumörvävnad. OBS: Ingen ny tumörvävnad kommer att krävas om en tidigare biopsi upptäckt de valda mutationerna för varje kohort. I alla fall bör procedurer för att erhålla färsk tumörvävnad inte utsätta patienten för onödig risk, och bör endast utföras om risken är minimal (inte större än 2 % risk för allvarliga eller allvarliga komplikationer).
7. Patienterna måste ha minst 1 lesion (mätbar och/eller icke-mätbar) som kan bedömas exakt vid baslinjen med CT eller MRI och är lämplig för upprepade bedömningar.
8. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus ≤1 utan försämring under de senaste 2 veckorna före baslinjen eller dagen för den första doseringen.

9. Tillräcklig organfunktion enligt följande laboratorievärden:

   1. Absolut neutrofilantal (ANC) ≥1,0×109/L
   2. Blodplättar ≥1,0×109/L
   3. Hemoglobin ≥9,0 g/dL (>5,59 mmol/L)
   4. Kreatininclearance (CrCl) >50 ml/min. Faktisk kroppsvikt ska användas för att beräkna kreatininclearance med hjälp av Cockroft Gault-ekvationen (förutom för patienter med kroppsmassaindex >30 kg/m2 när den magra kroppsvikten ska användas, och utan behov av kronisk dialysbehandling).
   5. Totalt serumbilirubin ≤1,5×ULN (med undantag för patienter med känt Gilberts syndrom: total serumbilirubin måste vara <3×ULN hos dessa patienter)
   6. Aspartataminotransferas (serumglutamin-oxalättiksyratransaminas) och alaninaminotransferas (serumglutamin-pyrodruvtransaminas) ≤2,5×ULN eller ≤5×ULN för patienter med levermetastaser)
10. Tillräcklig hjärtfunktion med en vänsterkammars ejektionsfraktion ≥50 %

11. Kvinnliga patienter i icke fertil ålder, som är fysiologiskt oförmögna att bli gravida, är berättigade att delta i och delta i studien om de:

    • har genomgått en hysterektomi, ELLER
    • har genomgått en bilateral ooforektomi, OR
    • har genomgått en bilateral salpingektomi, ELLER
    • är postmenopausal (totalt upphörande av menstruationer i ≥2 år, eller follikelstimulerande hormon ≥50 IE/L).

12. Kvinnliga fertila patienter, som inte är postmenopausala eller kirurgiskt sterila och har för avsikt att vara sexuellt aktiva med en icke-steril manlig partner, måste använda en form av mycket effektiv preventivmetod kombinerad med en barriärmetod (mankondom, kvinnlig kondom , cervikal mössa, diafragma med spermiedödande medel eller preventivsvamp med spermiedödande medel) av preventivmedel med början innan studien påbörjas och fram till 4 veckor efter den sista behandlingsdosen.

    Mycket effektiva icke-hormonella preventivmedel som är acceptabla inkluderar:

    • Total/sann abstinens*** under den totala varaktigheten av studiebehandlingen och i minst 1 månad efter den sista dosen av studiebehandlingen. Periodisk avhållsamhet med metoder som kalenderägglossning, symtotermisk ägglossning, metoder efter ägglossning, avhållsamhetsförklaring enbart under en försöksperiod eller utsättning är inte acceptabla preventivmedel.
    • Att ha en vasektomierad sexpartner, som fått en bekräftelse på azoospermi efter vasektomi, kombinerat med en barriärmetod enligt beskrivningen ovan.
    • Bilateral tubal ocklusion kombinerad med en barriärmetod enligt ovan.
    • Intrauterin enhet med kopparbandade spolar, kombinerat med en barriärmetod enligt beskrivningen ovan.

    Mycket effektiva hormonella preventivmedel som är acceptabla inkluderar:

    • Kombinerad p-piller (normala och lågdoserade orala piller, eller progesteronbaserade orala piller med desogestrel) kombinerat med en barriärmetod enligt beskrivningen ovan. OBS: cerazette är för närvarande det enda mycket effektiva progesteronbaserade p-piller som finns.
    • Injektion (t.ex. medroxiprogesteron) kombinerad med en barriärmetod enligt beskrivningen ovan.
    • Plåster (t.ex. norelgestromin eller etinylestradiol transdermalt system) kombinerat med en barriärmetod enligt beskrivningen ovan.
    • Implantat (etonorgestrel-frisättande) kombinerat med en barriärmetod enligt ovan.
    • Intravaginal enhet (t.ex. etinylöstradiol- eller etonogestrel-frisättande) kombinerat med en barriärmetod enligt beskrivningen ovan.
    • Intrauterint system (levonorgestrel-frisättande) kombinerat med en barriärmetod enligt ovan.

    Förutom att använda en form av mycket effektiv preventivmetod i kombination med en barriärmetod måste kvinnliga patienter i fertil ålder ha ett negativt serumgraviditetstest vid screening (inom 7 dagar efter behandlingsstart) och får inte amma.

13. Icke-sterila män, som inte är sexuellt abstinenta och avser att vara sexuellt aktiva med en kvinna i fertil ålder, måste använda kondom från början av försöket och fram till 16 veckor efter den sista behandlingens dos, eller måste utöva total abstinens* ** under den totala varaktigheten av studiebehandlingen och minst 3 månader efter den sista dosen av studiebehandlingen. Periodisk abstinens, rytmmetoden och abstinensmetoden är inte acceptabla preventivmetoder. Kvinnliga partners i fertil ålder bör överväga användningen av minst en preventivmetod som beskrivs ovan. Om den kvinnliga partnern är gravid ska manliga deltagare använda kondom plus spermiedödande medel.

    • Total/sann abstinens definieras som en patient som avstår från någon form av sexuellt umgänge, och detta är i linje med deras vanliga och/eller föredragna livsstil.

Obs: Deltagarna ska inte donera blod eller blodkomponenter medan de deltar i denna studie och under 3 månader efter den sista dosen av studieintervention.

Exklusions kriterier:

Allmänna uteslutningskriterier för alla delar

1. Tidigare malignitet under de senaste 2 åren med undantag för lokalt botade cancerformer som har botts, såsom basal- eller skivepitelcellshudcancer eller karcinom in situ i livmoderhalsen, bröstet eller urinblåsan.

2. Känd primär central malignitet eller symtomatiska metastaser i centrala nervsystemet.

   Obs: Patienter med stabila, tidigare behandlade hjärnmetastaser kan delta om neurologiska symtom har försvunnit, patienter har varit av med steroider i minst 7 dagar och det inte finns några tecken på sjukdomsprogression genom bildbehandling under minst 2 veckor före den första dosen av studien behandling.

3. Okontrollerad, betydande interkurrent eller nyligen inträffad sjukdom inklusive, men inte begränsat till, följande hjärttillstånd:

   1. Eventuell instabil hjärtarytmi inom 6 månader före inskrivning
   2. Förlängning av det Fridericia-korrigerade QT-intervallet (QTcF) definierat som >450 ms för män och >470 ms för kvinnor

   3. Historik av något av följande kardiovaskulära tillstånd inom 6 månader efter inskrivningen:

      • hjärtangioplastik eller stentning, hjärtinfarkt, instabil angina, kranskärl
      • bypasskirurgi, symtomatisk perifer kärlsjukdom, kronisk hjärtsvikt klass III eller IV, enligt definitionen av New York Heart Association.
4. Större kirurgiska ingrepp inom 28 dagar före administrering av studieläkemedlet, eller ett förväntat behov av större operation under studien.
5. Betydande akuta eller kroniska infektioner.
6. Alla psykiatriska tillstånd som skulle förbjuda förståelse eller givande av informerat samtycke.
7. Behandling med starka cytokrom P450 (CYP450) subtyp 3A4 (CYP3A4) inducerare (inklusive johannesört) och inhibitorer (inklusive grapefruktjuice) inom 7 dagar efter den första dosen av studieläkemedlet.
8. Behandling med starka CYP450 subtyp 2D6 (CYP2D6) hämmare inom 7 dagar efter den första dosen av studieläkemedlet.
9. Strålbehandling inom 4 veckor före start av studieläkemedlet. Palliativ strålbehandling för symtomatisk kontroll är acceptabel om den genomförs minst 2 veckor före studieläkemedlets administrering och ingen ytterligare strålbehandling för samma lesion är planerad.
10. Underliggande medicinska tillstånd (såsom allvarliga eller okontrollerade systemiska sjukdomar, inklusive okontrollerad hypertoni, njurtransplantation och aktiva blödningssjukdomar), för vilka enligt utredarens uppfattning kommer att göra administreringen av studieläkemedlet farlig eller försvåra tolkningen av toxicitetsbestämning eller biverkningar.
11. Historik om allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som någon av föreningarna i studien.
12. Känd historia av alkohol- eller drogmissbruk.
13. Rättslig oförmåga eller begränsad rättskapacitet.
14. Oförmåga att svälja orala mediciner (kapslar och tabletter) utan att tugga, bryta, krossa, öppna eller på annat sätt ändra produktformuleringen. Patienter bör inte ha gastrointestinala sjukdomar (såsom refraktärt illamående och kräkningar, kronisk gastrointestinal sjukdom eller tidigare betydande tarmresektion som skulle förhindra adekvat absorption, distribution, metabolism eller utsöndring av IACS-6274 och capivasertib, som är orala medel.
15. Patienter som inte är villiga att följa protokollkrav relaterade till den tilldelade delen.
16. Alla andra sjukdomar, fynd av fysisk undersökning eller kliniska laboratoriefynd som, enligt utredarens uppfattning, ger skälig misstanke om en sjukdom eller tillstånd som kontraindicerar användningen av ett prövningsläkemedel, kan påverka tolkningen av resultaten, göra patienten i hög risk från behandlingskomplikationer eller stör att erhålla informerat samtycke.

Del B (Doseskalering och dosexpansion) Specifika uteslutningskriterier:

(B1) Kända allvarliga överkänslighetsreaktioner mot monoklonala antikroppar, anamnes på anafylaxi eller okontrollerad astma (det vill säga tre eller flera kännetecken av delvis kontrollerad astma).

(B2) Patienten har en känd överkänslighet mot paklitaxel eller bevacizumab komponenter eller hjälpämnen.

(B3) Patienten har en historia av tarmobstruktion, inklusive subocklusiv sjukdom, relaterad till den underliggande sjukdomen och historia av bukfistel, gastrointestinal perforation eller intraabdominala bölder. Bevis på rekto-sigmoid involvering genom bäckenundersökning eller tarminvolvering vid CT-skanning eller kliniska symtom på tarmobstruktion.

(B4) Patienten har proteinuri, vilket framgår av urinprotein:kreatinin-förhållandet ≥1,0 ​​vid screening eller urinsticka för proteinuri ≥2 (patienter som upptäckts ha ≥2 proteinuri på oljestickan vid baslinjen bör genomgå 24-timmars urinuppsamling och måste visa <2 g protein inom 24 timmar för att vara berättigad).

(B5) Patienten löper ökad blödningsrisk på grund av samtidiga tillstånd (t.ex. större skador eller operation under de senaste 28 dagarna före studiebehandlingens början, historia av hemorragisk stroke, övergående ischemisk attack, subaraknoidal blödning eller kliniskt signifikanta blödningar inom senaste 3 månaderna).

(B6) Patienten har kliniskt signifikant kardiovaskulär sjukdom (t.ex. signifikanta hjärtledningsstörningar, okontrollerad hypertoni, hjärtinfarkt, hjärtarytmi eller instabil angina, New York Heart Association grad 2 eller högre kronisk hjärtsvikt, allvarlig hjärtarytmi som kräver 2 medicinering eller gradad kärlkramp, större perifer kärlsjukdom och historia av cerebrovaskulär olycka [CVA]) inom 6 månader efter inskrivningen. (B7) Patienten har redan existerande perifer neuropati som är grad ≥2 enligt Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) version 4 kriterier.

(B8) Patient behöver paracentes 2 veckor före försöksregistrering