IACS-6274 z lub bez pembrolizumabu w leczeniu zaawansowanych guzów litych

Kryteria przyjęcia:

1. Dostarczenie pisemnej świadomej zgody przed wszelkimi procedurami związanymi z badaniem oraz zgodność z wymaganiami i ograniczeniami wymienionymi w formularzu świadomej zgody (ICF) oraz w niniejszym protokole.
2. Pacjenci płci męskiej lub żeńskiej w wieku ≥18 lat w chwili przystąpienia do badania, którzy wyrażą zgodę na udział poprzez wyrażenie pisemnej świadomej zgody przed udziałem w jakichkolwiek czynnościach związanych z badaniem.

3. Potwierdzone histologicznie lub cytologicznie zaawansowane guzy lite, w szczególności:

   Eskalacja dawki dla części A może obejmować:

   • Pacjenci z nowotworami z możliwymi do zastosowania mutacjami KEAP1/NFE2L2/STK11/NF1
   • Pacjenci z niskimi poziomami ekspresji ASNS (HGSOC lub rak endometrium)
   • Pacjenci z czerniakiem po immunoterapii (minimalny czas trwania wcześniejszego schematu leczenia zawierającego PD-1 lub PD-L1 wynosił 12 tygodni [lub równowartość 2 ocen odpowiedzi]).
   • Pacjenci z HNSCC po platynie
   • Pacjenci z chondrosarcoma
   • Pacjenci z jasnokomórkowym rakiem jajnika z mutacją ARID1A

   Eskalacja dawki dla części B może obejmować:

   - Potwierdzony nawracający nieśluzowy rak jajnika o wysokim stopniu złośliwości, platynooporny, definiowany jako nawrót choroby w okresie bez platyny (PFI lub czas, jaki upłynął od ostatniej dawki platyny do PD) < 6 miesięcy

   Rozszerzenie dawki części B będzie ograniczone do:

   - Potwierdzony nawrotowy nieśluzowy rak jajnika o wysokim stopniu złośliwości i niskim poziomie ekspresji ASNS, który jest platyno-oporny, definiowany jako nawrót choroby w okresie PFI < 6 miesięcy i po mniej niż 5 wcześniejszych terapiach.

   Uwaga: wszystkie mutacje/poziomy ekspresji biomarkerów muszą zostać potwierdzone przed podaniem badanego leku.

4. Pacjenci muszą otrzymać co najmniej jedną linię terapii w zaawansowanym stadium choroby i być oporni lub nie kwalifikować się do dostępnej istniejącej terapii, o której wiadomo, że przynosi korzyści kliniczne w ich stanie.
5. Wcześniejsze leczenie chemioterapią, radioterapią, immunoterapią lub jakąkolwiek eksperymentalną terapią musi trwać co najmniej 3 tygodnie lub co najmniej pięć okresów półtrwania, w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy, przed podaniem badanego leku, a wszystkie AE (z wyjątkiem łysienia i neuropatii obwodowej) albo powróciły do ≤stopień 1 lub ustabilizowany.
6. Do analizy mutacji i biomarkerów musi być dostępna świeża i/lub archiwalna tkanka guza z biopsji uzyskanej między zakończeniem ostatniej linii leczenia a włączeniem do badania. Jeśli to możliwe, zostanie pobrana archiwalna tkanka guza z czasu wstępnej diagnozy lub ostatniej biopsji (archiwalnej i/lub świeżej). W przypadku pacjentów z rakiem jajnika oprócz archiwalnej tkanki guza należy pobrać świeżą biopsję. UWAGA: Świeża tkanka guza nie będzie wymagana, jeśli poprzednia biopsja wykryła wybrane mutacje dla każdej kohorty. We wszystkich przypadkach procedury pozyskiwania świeżej tkanki nowotworowej nie powinny narażać pacjenta na nadmierne ryzyko i powinny być wykonywane tylko wtedy, gdy ryzyko jest minimalne (nie większe niż 2% ryzyko wystąpienia poważnych lub ciężkich powikłań).
7. Pacjenci muszą mieć co najmniej 1 zmianę (mierzalną i/lub niemierzalną), którą można dokładnie ocenić na początku badania za pomocą tomografii komputerowej lub rezonansu magnetycznego i która nadaje się do powtórnych ocen.
8. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤1 bez pogorszenia w ciągu ostatnich 2 tygodni przed punktem wyjściowym lub dniem pierwszego dawkowania.

9. Odpowiednia czynność narządów, na co wskazują następujące wartości laboratoryjne:

   1. Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥1,0×109/l
   2. Płytki krwi ≥1,0×109/l
   3. Hemoglobina ≥9,0 g/dl (>5,59 mmol/l)
   4. Klirens kreatyniny (CrCl) >50 ml/min. Do obliczenia klirensu kreatyniny za pomocą równania Cockrofta-Gaulta należy przyjąć rzeczywistą masę ciała (z wyjątkiem pacjentów ze wskaźnikiem masy ciała >30 kg/m2, kiedy należy przyjąć beztłuszczową masę ciała i bez konieczności przewlekłej dializoterapii).
   5. Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy ≤1,5 ​​× GGN (z wyjątkiem pacjentów z rozpoznanym zespołem Gilberta: u tych pacjentów stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy musi wynosić <3 × GGN)
   6. Aminotransferaza asparaginianowa (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy) i aminotransferaza alaninowa (transaminaza glutaminowo-pirogronianowa w surowicy) ≤2,5 × GGN lub ≤5 × GGN u pacjentów z przerzutami do wątroby)
10. Prawidłowa czynność serca z frakcją wyrzutową lewej komory ≥50%

11. Pacjentki niemogące zajść w ciążę, które są fizjologicznie niezdolne do zajścia w ciążę, kwalifikują się do udziału w badaniu, jeśli:

    • miały histerektomię, LUB
    • miały obustronne wycięcie jajników, LUB
    • przeszli obustronną salpingektomię, LUB
    • jest po menopauzie (całkowite ustanie miesiączki przez ≥2 lata lub hormon folikulotropowy ≥50 IU/l).

12. Kobiety w wieku rozrodczym, które nie są pomenopauzalne lub niesterylne po zabiegach chirurgicznych i zamierzają współżyć seksualnie z niesterylnym partnerem, są zobowiązane do stosowania jednej wysoce skutecznej antykoncepcji połączonej z metodą mechaniczną (prezerwatywy dla mężczyzn, prezerwatywy dla kobiet) , kapturek dopochwowy, diafragma ze środkiem plemnikobójczym lub gąbka antykoncepcyjna ze środkiem plemnikobójczym) antykoncepcji rozpoczynającej się przed rozpoczęciem badania i do 4 tygodni po przyjęciu ostatniej dawki leku.

    Wysoce skuteczne niehormonalne metody antykoncepcji, które są dopuszczalne, obejmują:

    • Całkowita/rzeczywista abstynencja*** przez cały czas trwania badanego leku i przez co najmniej 1 miesiąc po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. Niedopuszczalnymi metodami antykoncepcji są okresowa abstynencja z wykorzystaniem metod takich jak: kalendarzowa owulacja, objawowo-termiczna, poowulacyjna, deklaracja abstynencji wyłącznie na czas badania lub odstawienie.
    • Posiadanie partnera seksualnego po wazektomii, u którego po wazektomii potwierdzono azoospermię, w połączeniu z metodą mechaniczną opisaną powyżej.
    • Obustronna niedrożność jajowodów połączona z metodą barierową, jak opisano powyżej.
    • Wkładka wewnątrzmaciczna z miedzianymi cewkami w połączeniu z metodą barierową opisaną powyżej.

    Wysoce skuteczne hormonalne metody antykoncepcji, które są dopuszczalne, obejmują:

    • Złożona doustna antykoncepcja w postaci tabletek (tabletki doustne o normalnej i małej dawce lub tabletki doustne zawierające progesteron zawierające dezogestrel) w połączeniu z metodą barierową opisaną powyżej. UWAGA: Cerazette jest obecnie jedyną wysoce skuteczną pigułką opartą na progesteronie.
    • Iniekcja (np. medroksyprogesteron) połączona z metodą mechaniczną, jak opisano powyżej.
    • Plaster (np. system transdermalny norelgestromin lub etynyloestradiol) w połączeniu z metodą barierową opisaną powyżej.
    • Implanty (uwalniające etonorgestrel) połączone z metodą barierową, jak opisano powyżej.
    • Wkładka dopochwowa (np. uwalniająca etynyloestradiol lub etonogestrel) w połączeniu z metodą barierową opisaną powyżej.
    • System wewnątrzmaciczny (uwalniający lewonorgestrel) w połączeniu z metodą mechaniczną, jak opisano powyżej.

    Oprócz możliwości stosowania jednej wysoce skutecznej metody antykoncepcji połączonej z metodą mechaniczną, pacjentki w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy podczas badania przesiewowego (w ciągu 7 dni od rozpoczęcia leczenia) i nie mogą karmić piersią.

13. Niesterylni mężczyźni, którzy nie zachowują abstynencji seksualnej i zamierzają współżyć seksualnie z kobietą w wieku rozrodczym, muszą stosować prezerwatywę od początku badania do 16 tygodni po przyjęciu ostatniej dawki leku lub muszą praktykować całkowitą abstynencję* ** przez cały czas trwania badanego leku i co najmniej 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. Okresowa abstynencja, metoda rytmiczna i metoda odstawienia nie są akceptowalnymi metodami antykoncepcji. Partnerki w wieku rozrodczym powinny rozważyć zastosowanie co najmniej jednej metody antykoncepcji opisanej powyżej. Jeśli partnerka jest w ciąży, uczestnicy płci męskiej powinni używać prezerwatywy i środka plemnikobójczego.

    • Całkowitą/prawdziwą abstynencję definiuje się jako pacjenta, który powstrzymuje się od jakiejkolwiek formy współżycia seksualnego i jest to zgodne z jego zwykłym i/lub preferowanym stylem życia.

Uwaga: Uczestnicy nie powinni oddawać krwi ani składników krwi podczas udziału w tym badaniu i przez 3 miesiące po ostatniej dawce interwencji badawczej.

Kryteria wyłączenia:

Ogólne kryteria wykluczenia dla wszystkich części

1. Wcześniejszy nowotwór złośliwy w ciągu ostatnich 2 lat, z wyjątkiem miejscowo uleczalnych nowotworów, które zostały wyleczone, takich jak rak podstawnokomórkowy lub płaskonabłonkowy skóry lub rak in situ szyjki macicy, piersi lub pęcherza moczowego.

2. Rozpoznany pierwotny nowotwór złośliwy ośrodkowego układu nerwowego lub objawowe przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego.

   Uwaga: Pacjenci ze stabilnymi, wcześniej leczonymi przerzutami do mózgu mogą uczestniczyć, jeśli objawy neurologiczne ustąpiły, pacjenci nie przyjmowali sterydów przez co najmniej 7 dni i nie ma dowodów na progresję choroby w badaniu obrazowym przez co najmniej 2 tygodnie przed podaniem pierwszej dawki badania leczenie.

3. Niekontrolowana, istotna współistniejąca lub niedawno przebyta choroba, w tym między innymi następujące choroby serca:

   1. Każda niestabilna arytmia serca w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem do badania
   2. Wydłużenie odstępu QT skorygowanego wg Fridericii (QTcF) zdefiniowanego jako >450 ms dla mężczyzn i >470 ms dla kobiet

   3. Historia któregokolwiek z poniższych schorzeń sercowo-naczyniowych w ciągu 6 miesięcy od rejestracji:

      • angioplastyka serca lub stentowanie, zawał mięśnia sercowego, niestabilna dusznica bolesna, tętnica wieńcowa
      • operacja pomostowania, objawowa choroba naczyń obwodowych, zastoinowa niewydolność serca klasy III lub IV, zgodnie z definicją New York Heart Association.
4. Poważna interwencja chirurgiczna w ciągu 28 dni przed podaniem badanego leku lub przewidywana konieczność przeprowadzenia poważnej operacji w trakcie badania.
5. Znaczące ostre lub przewlekłe infekcje.
6. Każdy stan psychiczny, który uniemożliwia zrozumienie lub wyrażenie świadomej zgody.
7. Leczenie silnymi induktorami i inhibitorami cytochromu P450 (CYP450) podtypu 3A4 (CYP3A4) (w tym ziele dziurawca) i inhibitorami (w tym sokiem grejpfrutowym) w ciągu 7 dni od podania pierwszej dawki badanego leku.
8. Leczenie silnymi inhibitorami podtypu 2D6 CYP450 (CYP2D6) w ciągu 7 dni od podania pierwszej dawki badanego leku.
9. Radioterapia w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem podawania badanego leku. Radioterapia paliatywna w celu opanowania objawów jest dopuszczalna, jeśli została zakończona co najmniej 2 tygodnie przed podaniem badanego leku i nie jest planowana dodatkowa radioterapia tej samej zmiany.
10. Podstawowe stany medyczne (takie jak ciężkie lub niekontrolowane choroby ogólnoustrojowe, w tym niekontrolowane nadciśnienie, przeszczep nerki i czynne choroby krwotoczne), w przypadku których zdaniem badacza podawanie badanego leku będzie niebezpieczne lub zaciemni interpretację oznaczania toksyczności lub zdarzeń niepożądanych.
11. Historia reakcji alergicznych przypisywanych związkom o podobnym składzie chemicznym lub biologicznym do któregokolwiek ze związków objętych badaniem.
12. Znana historia nadużywania alkoholu lub narkotyków.
13. Niezdolność do czynności prawnych lub ograniczona zdolność do czynności prawnych.
14. Niezdolność do połykania leków doustnych (kapsułek i tabletek) bez żucia, łamania, kruszenia, otwierania lub innej zmiany składu produktu. Pacjenci nie powinni cierpieć na choroby żołądkowo-jelitowe (takie jak oporne na leczenie nudności i wymioty, przewlekła choroba żołądkowo-jelitowa lub wcześniejsza istotna resekcja jelita, które uniemożliwiałyby odpowiednie wchłanianie, dystrybucję, metabolizm lub wydalanie IACS-6274 i kapivasertib, które są lekami doustnymi.
15. Pacjenci niechętni do przestrzegania wymagań protokołu związanych z przydzieloną częścią.
16. Każda inna choroba, wynik badania fizykalnego lub laboratoryjnego, który w opinii badacza daje uzasadnione podejrzenie choroby lub stanu przeciwwskazającego do stosowania badanego leku, może wpłynąć na interpretację wyników i narazić pacjenta na wysokie ryzyko przed powikłaniami leczenia lub utrudnia uzyskanie świadomej zgody.

Część B (Eskalacja dawki i zwiększenie dawki) Szczególne kryteria wykluczenia:

(B1) Znane ciężkie reakcje nadwrażliwości na przeciwciała monoklonalne, anafilaksja w wywiadzie lub niekontrolowana astma (tj. trzy lub więcej cech częściowo kontrolowanej astmy).

(B2) Pacjent ma znaną nadwrażliwość na składniki lub substancje pomocnicze paklitakselu lub bewacyzumabu.

(B3) Pacjent ma w wywiadzie niedrożność jelit, w tym chorobę podokluzyjną, związaną z chorobą podstawową oraz przetokę brzuszną, perforację przewodu pokarmowego lub ropnie w jamie brzusznej. Dowód na zajęcie odbytniczo-esicy w badaniu miednicy lub zajęcie jelit na tomografii komputerowej lub objawy kliniczne niedrożności jelit.

(B4) Pacjent ma białkomocz, co wykazano na podstawie stosunku białka do kreatyniny w moczu ≥1,0 ​​podczas badania przesiewowego lub testu paskowego w kierunku białkomoczu ≥2 (pacjenci, u których wykryto białkomocz ≥2 w teście paskowym na początku badania, powinni przejść 24-godzinną zbiórkę moczu i muszą wykazać <2 g białka w ciągu 24 godzin, aby się kwalifikować).

(B5) Pacjent jest narażony na zwiększone ryzyko krwawienia z powodu współistniejących warunków (np. poważnych urazów lub operacji w ciągu ostatnich 28 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania, udaru krwotocznego w wywiadzie, przemijającego napadu niedokrwiennego, krwotoku podpajęczynówkowego lub klinicznie istotnego krwotoku w obrębie ostatnie 3 miesiące).

(B6) Pacjent ma klinicznie istotną chorobę sercowo-naczyniową (np. znaczne zaburzenia przewodzenia w sercu, niekontrolowane nadciśnienie tętnicze, zawał mięśnia sercowego, zaburzenia rytmu serca lub niestabilną dusznicę bolesną, zastoinowa niewydolność serca stopnia 2. lub wyższego według New York Heart Association, poważne zaburzenia rytmu serca wymagające leczenia, stopnia 2. większa choroba naczyń obwodowych i incydent naczyniowo-mózgowy w wywiadzie [CVA]) w ciągu 6 miesięcy od włączenia. (B7) U pacjenta występowała wcześniej neuropatia obwodowa stopnia ≥2 według kryteriów Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) w wersji 4.

(B8) Pacjent wymaga paracentezy 2 tygodnie przed włączeniem do badania