IACS-6274 med eller uten Pembrolizumab for behandling av avanserte solide svulster

Inklusjonskriterier:

1. Utlevering av skriftlig informert samtykke før eventuelle studierelaterte prosedyrer og overholdelse av kravene og restriksjonene som er oppført i skjemaet for informert samtykke (ICF) og i denne protokollen.
2. Mannlige eller kvinnelige pasienter ≥18 år på tidspunktet for studiestart som godtar å delta ved å gi skriftlig informert samtykke før deltakelse i studierelaterte aktiviteter.

3. Histologisk eller cytologisk bekreftet avanserte solide svulster, spesielt:

   Doseeskalering for del A kan omfatte:

   • Pasienter med svulster som har handlingsdyktige KEAP1/NFE2L2/STK11/NF1-mutasjoner
   • Pasienter med lave ASNS-ekspresjonsnivåer (HGSOC eller endometriekreft)
   • Pasienter som hadde immunterapi (IO) melanom (minimum behandlingsvarighet av tidligere PD-1 eller PD-L1-holdig regime på 12 uker [eller tilsvarende 2 responsevalueringer]).
   • Pasienter med post-platina HNSCC
   • Pasienter med kondrosarkom
   • Pasienter med ARID1A mutant klarcellet eggstokkreft

   Doseeskalering for del B kan omfatte:

   - Bekreftet tilbakevendende høygradig ikke-mucinøs eggstokkreft som er platinaresistent, definert som sykdomsrelaps innen et platinafritt intervall (PFI, eller tiden som gikk fra siste dato for platinadose til PD) på < 6 måneder

   Doseutvidelse for del B vil være begrenset til:

   - Bekreftet tilbakevendende høygradig ikke-mucinøs eggstokkreft med lave ASNS-ekspresjonsnivåer som er platina-resistente, definert som sykdomstilfall innen en PFI på < 6 måneder, og med mindre enn 5 tidligere behandlinger.

   Merk: alle biomarkørmutasjoner/ekspresjonsnivåer må bekreftes før studiebehandling.

4. Pasienter må ha mottatt minst én behandlingslinje for sykdom i avansert stadium og være refraktære eller ikke kvalifisert for tilgjengelig(e) eksisterende behandling(er) som er kjent for å gi klinisk fordel for deres tilstand.
5. Tidligere behandling med kjemoterapi, strålebehandling, immunterapi eller andre undersøkelsesbehandlinger må ha vært fullført minst 3 uker eller minst fem halveringstider, avhengig av hva som er kortest, før administrasjonen av studiemedikamentet, og alle bivirkningene (unntatt alopecia og perifer nevropati) har enten returnert til ≤Klasse 1 eller stabilisert.
6. Ferskt og/eller arkivert svulstvev fra en biopsi oppnådd mellom fullføring av den siste behandlingslinjen til studiestart må være tilgjengelig for mutasjons- og biomarkøranalyse. Hvis tilgjengelig, vil arkivsvulstvev fra tidspunktet for første diagnose eller den siste biopsien (arkivert og/eller fersk) samles inn. For eggstokkreftpasienter må det tas en ny biopsi i tillegg til arkivsvulstvev. MERK: Det vil ikke være nødvendig med fersk tumorvev hvis en tidligere biopsi oppdaget de valgte mutasjonene for hver kohort. I alle tilfeller bør prosedyrer for å få friskt tumorvev ikke sette pasienten i unødig risiko, og bør kun utføres hvis risikoen er minimal (ikke større enn 2 % risiko for alvorlige eller alvorlige komplikasjoner).
7. Pasienter må ha minst 1 lesjon (målbar og/eller ikke-målbar) som kan vurderes nøyaktig ved baseline ved CT eller MR og er egnet for gjentatte vurderinger.
8. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus ≤1 uten forverring i løpet av de siste 2 ukene før baseline eller dag for første dosering.

9. Tilstrekkelig organfunksjon som indikert av følgende laboratorieverdier:

   1. Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥1,0×109/L
   2. Blodplater ≥1,0×109/L
   3. Hemoglobin ≥9,0 g/dL (>5,59 mmol/L)
   4. Kreatininclearance (CrCl) >50 ml/min. Faktisk kroppsvekt skal brukes for å beregne kreatininclearance ved å bruke Cockroft Gault-ligningen (unntatt for pasienter med kroppsmasseindeks >30 kg/m2 når mager kroppsvekt skal brukes, og uten behov for kronisk dialysebehandling).
   5. Totalt serumbilirubin ≤1,5×ULN (med unntak av pasienter med kjent Gilberts syndrom: total serumbilirubin må være <3×ULN hos disse pasientene)
   6. Aspartataminotransferase (serumglutamisk oksaloeddiksyretransaminase) og alaninaminotransferase (serumglutamisk pyruvic transaminase) ≤2,5×ULN eller ≤5×ULN for pasienter med levermetastaser)
10. Tilstrekkelig hjertefunksjon med en venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon ≥50 %

11. Kvinnelige pasienter av ikke-fertil alder, som er fysiologisk ute av stand til å bli gravide, er kvalifisert til å delta og delta i studien hvis de:

    • har hatt en hysterektomi, ELLER
    • har hatt en bilateral ooforektomi, OR
    • har hatt en bilateral salpingektomi, ELLER
    • er postmenopausal (totalt opphør av menstruasjon i ≥2 år, eller follikkelstimulerende hormon ≥50 IE/L).

12. Kvinnelige pasienter i fertil alder, som ikke er postmenopausale eller kirurgisk sterile og har til hensikt å være seksuelt aktive med en ikke-steril mannlig partner, må bruke en form for svært effektiv prevensjon kombinert med en barrieremetode (mannkondom, kvinnelig kondom). , cervical cap, diafragma med spermicid eller prevensjonssvamp med spermicid) av prevensjon som starter før du går inn i studien og til 4 uker etter siste dose av behandlingen.

    Svært effektive ikke-hormonelle prevensjonsmetoder som er akseptable inkluderer:

    • Total/ekte avholdenhet*** for den totale varigheten av studiebehandlingen og i minst 1 måned etter siste dose av studiebehandlingen. Periodisk avholdenhet ved bruk av metoder som kalendereggløsning, symptotermisk, etter eggløsningsmetoder, erklæring om avholdenhet kun for varigheten av en prøveperiode, eller abstinenser, er ikke akseptable prevensjonsmetoder.
    • Å ha en vasektomisert seksualpartner, som mottok bekreftelse på azoospermi etter vasektomi, kombinert med en barrieremetode som beskrevet ovenfor.
    • Bilateral tubal okklusjon kombinert med en barrieremetode som beskrevet ovenfor.
    • Intrauterin enhet med kobberbåndspoler, kombinert med en barrieremetode som beskrevet ovenfor.

    Svært effektive hormonelle prevensjonsmetoder som er akseptable inkluderer:

    • Kombinert p-piller (normale og lavdose p-piller, eller progesteronbaserte p-piller ved bruk av desogestrel) kombinert med en barrieremetode som beskrevet ovenfor. MERK: cerazette er for øyeblikket den eneste svært effektive progesteronbaserte pillen som er tilgjengelig.
    • Injeksjon (f.eks. medroksyprogesteron) kombinert med en barrieremetode som beskrevet ovenfor.
    • Plaster (f.eks. norelgestromin eller etinyløstradiol transdermalt system) kombinert med en barrieremetode som beskrevet ovenfor.
    • Implantater (etonorgestrel-frigjørende) kombinert med en barrieremetode som beskrevet ovenfor.
    • Intravaginal enhet (f.eks. etinyløstradiol- eller etonogestrel-frigjørende) kombinert med en barrieremetode som beskrevet ovenfor.
    • Intrauterint system (levonorgestrel-frigjørende) kombinert med en barrieremetode som beskrevet ovenfor.

    I tillegg til å bruke én form for svært effektiv prevensjon kombinert med en barrieremetode, må kvinnelige pasienter i fertil alder ha en negativ serumgraviditetstest ved screening (innen 7 dager etter behandlingsstart) og må ikke amme.

13. Ikke-sterile menn, som ikke er seksuelt avholdende og har til hensikt å være seksuelt aktive med en kvinne i fertil alder, må bruke kondom fra starten av forsøket og til 16 uker etter siste dose av behandlingen, eller må praktisere total avholdenhet* ** for den totale varigheten av studiebehandlingen og minst 3 måneder etter siste dose av studiebehandlingen. Periodisk avholdenhet, rytmemetoden og abstinensmetoden er ikke akseptable prevensjonsmetoder. Kvinnelige partnere i fertil alder bør vurdere bruk av minst én prevensjonsmetode beskrevet ovenfor. Hvis den kvinnelige partneren er gravid, bør mannlige deltakere bruke kondom pluss sæddrepende middel.

    • Total/ekte abstinens er definert som en pasient som avstår fra enhver form for seksuell omgang, og dette er i tråd med deres vanlige og/eller foretrukne livsstil.

Merk: Deltakere bør ikke donere blod eller blodkomponenter mens de deltar i denne studien og i 3 måneder etter siste dose av studieintervensjonen.

Ekskluderingskriterier:

Generelle eksklusjonskriterier for alle deler

1. Tidligere malignitet i løpet av de siste 2 årene, bortsett fra lokalt helbredende kreftformer som har blitt kurert, slik som basal- eller plateepitelhudkreft, eller karsinom in situ i livmorhalsen, brystet eller blæren.

2. Kjent primær sentral malignitet eller symptomatisk metastaser i sentralnervesystemet.

   Merk: Pasienter med stabile, tidligere behandlede hjernemetastaser kan delta hvis nevrologiske symptomer har forsvunnet, pasienter har vært uten steroider i minst 7 dager, og det er ingen tegn på sykdomsprogresjon ved bildediagnostikk i minst 2 uker før første dose av studien behandling.

3. Ukontrollert, betydelig sammenfallende eller nylig sykdom inkludert, men ikke begrenset til, følgende hjertetilstander:

   1. Enhver ustabil hjertearytmi innen 6 måneder før innmelding
   2. Forlengelse av Fridericia-korrigert QT (QTcF)-intervall definert som >450 ms for menn og >470 ms for kvinner

   3. Anamnese med noen av følgende kardiovaskulære tilstander innen 6 måneder etter påmelding:

      • hjerteangioplastikk eller stenting, hjerteinfarkt, ustabil angina, koronararterie
      • bypassoperasjon, symptomatisk perifer vaskulær sykdom, kongestiv hjertesvikt i klasse III eller IV, som definert av New York Heart Association.
4. Større kirurgisk inngrep innen 28 dager før administrasjon av studiemedikamenter, eller et forventet behov for større kirurgi under studien.
5. Betydelige akutte eller kroniske infeksjoner.
6. Enhver psykiatrisk tilstand som vil hindre forståelse eller gjengivelse av informert samtykke.
7. Behandling med sterke cytokrom P450 (CYP450) subtype 3A4 (CYP3A4) induktorer (inkludert johannesurt) og hemmere (inkludert grapefruktjuice) innen 7 dager etter den første dosen av studiemedikamentet.
8. Behandling med sterke CYP450 subtype 2D6 (CYP2D6) hemmere innen 7 dager etter den første dosen av studiemedikamentet.
9. Strålebehandling innen 4 uker før oppstart av studiemedikamentet. Palliativ strålebehandling for symptomatisk kontroll er akseptabel hvis den fullføres minst 2 uker før studiemedikamentadministrasjonen og ingen ytterligere strålebehandling for samme lesjon er planlagt.
10. Underliggende medisinske tilstander (som alvorlige eller ukontrollerte systemiske sykdommer, inkludert ukontrollert hypertensjon, nyretransplantasjon og aktive blødningssykdommer), som etter etterforskerens mening vil gjøre administrering av studiemedikament farlig eller tilsløre tolkningen av toksisitetsbestemmelse eller AE.
11. Historie om allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som noen av forbindelsene i studien.
12. Kjent historie med alkohol- eller narkotikamisbruk.
13. Juridisk inhabilitet eller begrenset rettslig handleevne.
14. Manglende evne til å svelge orale medisiner (kapsler og tabletter) uten å tygge, knuse, knuse, åpne eller på annen måte endre produktformuleringen. Pasienter bør ikke ha gastrointestinale sykdommer (som refraktær kvalme og oppkast, kronisk gastrointestinal sykdom eller tidligere betydelig tarmreseksjon som vil utelukke tilstrekkelig absorpsjon, distribusjon, metabolisme eller utskillelse av IACS-6274 og capivasertib, som er orale midler.
15. Pasienter som ikke er villige til å overholde protokollkrav knyttet til den tildelte delen.
16. Enhver annen sykdom, fysisk undersøkelsesfunn eller klinisk laboratoriefunn som etter utforskerens mening gir rimelig mistanke om en sykdom eller tilstand som kontraindiserer bruken av et undersøkelsesmiddel, kan påvirke tolkningen av resultatene, gjøre pasienten i høy risiko fra behandlingskomplikasjoner eller forstyrrer innhenting av informert samtykke.

Del B (doseeskalering og doseutvidelse) Spesifikke eksklusjonskriterier:

(B1) Kjente alvorlige overfølsomhetsreaksjoner mot monoklonale antistoffer, enhver historie med anafylaksi eller ukontrollert astma (det vil si tre eller flere trekk ved delvis kontrollert astma).

(B2) Pasienten har en kjent overfølsomhet overfor paklitaksel eller bevacizumab komponenter eller hjelpestoffer.

(B3) Pasienten har en historie med tarmobstruksjon, inkludert sub-okklusiv sykdom, relatert til den underliggende sykdommen og historie med abdominal fistel, gastrointestinal perforasjon eller intraabdominale abscesser. Bevis på rekto-sigmoid involvering ved bekkenundersøkelse eller tarminvolvering på CT-skanning eller kliniske symptomer på tarmobstruksjon.

(B4) Pasienten har proteinuri som demonstrert av urinprotein:kreatinin-forhold ≥1,0 ​​ved screening eller urinpeilepinne for proteinuri ≥2 (pasienter oppdaget å ha ≥2 proteinuri på peilepinnen ved baseline bør gjennomgå 24-timers urinsamling og må demonstrere <2 g protein i løpet av 24 timer for å være kvalifisert).

(B5) Pasienten har økt blødningsrisiko på grunn av samtidige tilstander (f.eks. større skader eller kirurgi i løpet av de siste 28 dagene før start av studiebehandling, anamnese med hemorragisk hjerneslag, forbigående iskemisk angrep, subaraknoidal blødning eller klinisk signifikant blødning i siste 3 måneder).

(B6) Pasienten har klinisk signifikant kardiovaskulær sykdom (f.eks. signifikante hjerteledningsforstyrrelser, ukontrollert hypertensjon, hjerteinfarkt, hjertearytmi eller ustabil angina, New York Heart Association grad 2 eller høyere kongestiv hjertesvikt, alvorlig hjertearytmi som krever 2 medisiner eller grader, større perifer vaskulær sykdom og historie med cerebrovaskulær ulykke [CVA]) innen 6 måneder etter påmelding. (B7) Pasienten har allerede eksisterende perifer nevropati som er grad ≥2 etter Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versjon 4 kriterier.

(B8) Pasienten krever paracentese 2 uker før prøveregistrering