IACS-6274 mit oder ohne Pembrolizumab zur Behandlung von fortgeschrittenen soliden Tumoren

Einschlusskriterien:

1. Bereitstellung einer schriftlichen Einverständniserklärung vor allen studienbezogenen Verfahren und Einhaltung der Anforderungen und Einschränkungen, die in der Einverständniserklärung (ICF) und in diesem Protokoll aufgeführt sind.
2. Männliche oder weibliche Patienten, die zum Zeitpunkt des Studieneintritts ≥ 18 Jahre alt waren und der Teilnahme zustimmen, indem sie vor der Teilnahme an studienbezogenen Aktivitäten eine schriftliche Einverständniserklärung abgeben.

3. Histologisch oder zytologisch bestätigte fortgeschrittene solide Tumore, insbesondere:

   Die Dosiseskalation für Teil A kann umfassen:

   • Patienten mit Tumoren mit umsetzbaren KEAP1/NFE2L2/STK11/NF1-Mutationen
   • Patienten mit niedrigen ASNS-Expressionsniveaus (HGSOC oder Endometriumkarzinom)
   • Patienten mit Immuntherapie (IO) Melanom (Mindestbehandlungsdauer des vorherigen PD-1- oder PD-L1-haltigen Regimes von 12 Wochen [oder Äquivalent von 2 Ansprechbewertungen]).
   • Patienten mit Post-Platin HNSCC
   • Patienten mit Chondrosarkom
   • Patienten mit klarzelligem Ovarialkarzinom mit ARID1A-Mutation

   Die Dosiseskalation für Teil B kann umfassen:

   - Bestätigter rezidivierender hochgradiger nicht-muzinöser Eierstockkrebs, der platinresistent ist, definiert als Krankheitsrückfall innerhalb eines platinfreien Intervalls (PFI oder die Zeit, die vom letzten Datum der Platindosis bis PD verstrichen ist) von < 6 Monaten

   Die Dosiserweiterung für Teil B ist begrenzt auf:

   - Bestätigter rezidivierender hochgradiger nicht-muzinöser Eierstockkrebs mit niedrigen ASNS-Expressionsniveaus, der platinresistent ist, definiert als Krankheitsrückfall innerhalb eines PFI von < 6 Monaten und mit weniger als 5 vorherigen Therapien.

   Hinweis: Alle Biomarker-Mutationen/Expressionsniveaus müssen vor Studienbehandlung bestätigt werden.

4. Die Patienten müssen mindestens eine Therapielinie gegen die Erkrankung im fortgeschrittenen Stadium erhalten haben und gegenüber verfügbaren bestehenden Therapien, von denen bekannt ist, dass sie einen klinischen Nutzen für ihren Zustand bieten, refraktär oder nicht geeignet sein.
5. Eine vorherige Behandlung mit Chemotherapie, Strahlentherapie, Immuntherapie oder anderen Prüftherapien muss mindestens 3 Wochen oder mindestens fünf Halbwertszeiten, je nachdem, was kürzer ist, vor der Verabreichung des Studienmedikaments abgeschlossen sein, und alle UEs (ausgenommen Alopezie und periphere Neuropathie) sind entweder wieder aufgetreten bis ≤Grad 1 oder stabilisiert.
6. Frisches und/oder archiviertes Tumorgewebe aus einer Biopsie, die zwischen dem Abschluss der letzten Behandlungslinie bis zum Eintritt in die Studie entnommen wurde, muss für die Mutations- und Biomarkeranalyse verfügbar sein. Sofern vorhanden, wird archiviertes Tumorgewebe aus dem Zeitpunkt der Erstdiagnose oder der letzten Biopsie (archiviert und/oder frisch) entnommen. Bei Eierstockkrebspatientinnen muss zusätzlich zum archivierten Tumorgewebe eine frische Biopsie entnommen werden. HINWEIS: Es wird kein frisches Tumorgewebe benötigt, wenn eine vorherige Biopsie die ausgewählten Mutationen für jede Kohorte entdeckt hat. In allen Fällen sollten Eingriffe zur Gewinnung von frischem Tumorgewebe den Patienten keinem übermäßigen Risiko aussetzen und sollten nur durchgeführt werden, wenn das Risiko minimal ist (nicht mehr als 2 % Risiko für schwerwiegende oder schwerwiegende Komplikationen).
7. Die Patienten müssen mindestens 1 Läsion (messbar und/oder nicht messbar) haben, die zu Studienbeginn durch CT oder MRT genau beurteilt werden kann und für wiederholte Beurteilungen geeignet ist.
8. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤1 ohne Verschlechterung in den letzten 2 Wochen vor dem Ausgangswert oder dem Tag der ersten Dosierung.

9. Ausreichende Organfunktion gemäß folgenden Laborwerten:

   1. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,0 × 109/l
   2. Blutplättchen ≥1,0×109/l
   3. Hämoglobin ≥9,0 g/dl (>5,59 mmol/l)
   4. Kreatinin-Clearance (CrCl) >50 ml/min. Das tatsächliche Körpergewicht sollte zur Berechnung der Kreatinin-Clearance unter Verwendung der Cockroft-Gault-Gleichung verwendet werden (außer bei Patienten mit einem Body-Mass-Index > 30 kg/m2, wenn das magere Körpergewicht verwendet werden sollte und ohne die Notwendigkeit einer chronischen Dialysetherapie).
   5. Serum-Gesamtbilirubin ≤ 1,5 × ULN (mit Ausnahme von Patienten mit bekanntem Gilbert-Syndrom: Serum-Gesamtbilirubin muss bei diesen Patienten < 3 × ULN sein)
   6. Aspartat-Aminotransferase (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase) und Alanin-Aminotransferase (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase) ≤ 2,5 × ULN oder ≤ 5 × ULN für Patienten mit Lebermetastasen)
10. Angemessene Herzfunktion mit einer linksventrikulären Ejektionsfraktion ≥50 %

11. Nicht gebärfähige Patientinnen, die physiologisch nicht in der Lage sind, schwanger zu werden, sind zur Teilnahme an der Studie berechtigt, wenn sie:

    • eine Hysterektomie hatten, ODER
    • eine bilaterale Ovarektomie hatten, ODER
    • eine bilaterale Salpingektomie hatten, ODER
    • postmenopausal ist (vollständiges Ausbleiben der Menstruation für ≥ 2 Jahre oder follikelstimulierendes Hormon ≥ 50 IE/l).

12. Patientinnen im gebärfähigen Alter, die nicht postmenopausal oder operativ steril sind und beabsichtigen, mit einem unsterilen männlichen Partner sexuell aktiv zu sein, müssen eine Form der hochwirksamen Empfängnisverhütung in Kombination mit einer Barrieremethode (Männerkondom, Frauenkondom) anwenden , Portiokappe, Diaphragma mit Spermizid oder Verhütungsschwamm mit Spermizid) zur Empfängnisverhütung, beginnend vor Beginn der Studie und bis 4 Wochen nach der letzten Behandlungsdosis.

    Zu den akzeptablen hochwirksamen nicht-hormonellen Verhütungsmethoden gehören:

    • Vollständige/echte Abstinenz*** für die Gesamtdauer der Studienbehandlung und für mindestens 1 Monat nach der letzten Dosis der Studienbehandlung. Periodische Abstinenz mit Methoden wie kalendarischem Eisprung, symptothermalen Methoden, Post-Ovulationsmethoden, Abstinenzerklärung nur für die Dauer einer Studie oder Entzug sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden.
    • Einen vasektomierten Sexualpartner haben, der nach der Vasektomie eine Bestätigung der Azoospermie erhalten hat, kombiniert mit einer Barrieremethode wie oben beschrieben.
    • Beidseitiger Tubenverschluss kombiniert mit einer Barrieremethode wie oben beschrieben.
    • Intrauterinpessar mit Kupferbandspulen, kombiniert mit einer Barrieremethode wie oben beschrieben.

    Zu den akzeptablen hochwirksamen hormonellen Verhütungsmethoden gehören:

    • Kombinierte orale Pillenverhütung (normale und niedrig dosierte orale Pillen oder orale Pillen auf Progesteronbasis mit Desogestrel) in Kombination mit einer Barrieremethode wie oben beschrieben. HINWEIS: Cerazette ist derzeit die einzige hochwirksame Pille auf Progesteronbasis, die erhältlich ist.
    • Injektion (z. B. Medroxyprogesteron) in Kombination mit einer Barrieremethode wie oben beschrieben.
    • Pflaster (z. B. Norelgestromin oder transdermales Ethinylestradiol-System) in Kombination mit einer Barrieremethode wie oben beschrieben.
    • Implantate (Etonorgestrel-freisetzend) kombiniert mit einer Barrieremethode wie oben beschrieben.
    • Intravaginale Vorrichtung (z. B. Ethinylestradiol- oder Etonogestrel-freisetzend) in Kombination mit einer Barrieremethode wie oben beschrieben.
    • Intrauterines System (Levonorgestrel-freisetzend) kombiniert mit einer Barrieremethode wie oben beschrieben.

    Zusätzlich zur Anwendung einer hochwirksamen Verhütungsmethode in Kombination mit einer Barrieremethode müssen Patientinnen im gebärfähigen Alter beim Screening (innerhalb von 7 Tagen nach Behandlungsbeginn) einen negativen Serum-Schwangerschaftstest aufweisen und dürfen nicht stillen.

13. Unsterile Männer, die nicht sexuell abstinent sind und beabsichtigen, mit einer Frau im gebärfähigen Alter sexuell aktiv zu sein, müssen ab Beginn der Studie und bis 16 Wochen nach der letzten Behandlungsdosis ein Kondom verwenden oder sich vollständig abstinent verhalten* ** für die Gesamtdauer der Studienbehandlung und mindestens 3 Monate nach der letzten Dosis der Studienbehandlung. Periodische Abstinenz, die Rhythmusmethode und die Entzugsmethode sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden. Partnerinnen im gebärfähigen Alter sollten die Anwendung mindestens einer oben beschriebenen Verhütungsmethode in Erwägung ziehen. Wenn die Partnerin schwanger ist, sollten männliche Teilnehmer ein Kondom plus Spermizid verwenden.

    • Vollständige/wahre Abstinenz ist definiert als ein Patient, der auf jegliche Form des Geschlechtsverkehrs verzichtet, und dies im Einklang mit seiner üblichen und/oder bevorzugten Lebensweise steht.

Hinweis: Die Teilnehmer sollten während der Teilnahme an dieser Studie und bis 3 Monate nach der letzten Dosis der Studienintervention kein Blut oder Blutbestandteile spenden.

Ausschlusskriterien:

Allgemeine Ausschlusskriterien für alle Teile

1. Frühere Malignität innerhalb der letzten 2 Jahre, mit Ausnahme von lokal heilbaren Krebsarten, die geheilt wurden, wie z. B. Basal- oder Plattenepithelkarzinom oder Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses, der Brust oder der Blase.

2. Bekannte primäre zentrale Malignität oder symptomatische Metastasen des Zentralnervensystems.

   Hinweis: Patienten mit stabilen, vorbehandelten Hirnmetastasen können teilnehmen, wenn die neurologischen Symptome abgeklungen sind, die Patienten seit mindestens 7 Tagen keine Steroide mehr einnehmen und mindestens 2 Wochen vor der ersten Dosis der Studie keine Hinweise auf eine Krankheitsprogression durch Bildgebung vorliegen Behandlung.

3. Unkontrollierte, signifikante interkurrente oder kürzlich aufgetretene Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf die folgenden Herzerkrankungen:

   1. Jede instabile Herzrhythmusstörung innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung
   2. Verlängerung des Fridericia-korrigierten QT (QTcF)-Intervalls, definiert als >450 ms für Männer und >470 ms für Frauen

   3. Vorgeschichte einer der folgenden kardiovaskulären Erkrankungen innerhalb von 6 Monaten nach der Einschreibung:

      • Herzangioplastie oder Stenting, Myokardinfarkt, instabile Angina pectoris, Koronararterie
      • Bypassoperation, symptomatische periphere Gefäßerkrankung, dekompensierte Herzinsuffizienz der Klasse III oder IV, wie von der New York Heart Association definiert.
4. Größerer chirurgischer Eingriff innerhalb von 28 Tagen vor Verabreichung des Studienmedikaments oder voraussichtliche Notwendigkeit eines größeren chirurgischen Eingriffs während der Studie.
5. Signifikante akute oder chronische Infektionen.
6. Jede psychiatrische Erkrankung, die das Verständnis oder die Abgabe einer Einverständniserklärung verbieten würde.
7. Behandlung mit starken Induktoren von Cytochrom P450 (CYP450) Subtyp 3A4 (CYP3A4) (einschließlich Johanniskraut) und Inhibitoren (einschließlich Grapefruitsaft) innerhalb von 7 Tagen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments.
8. Behandlung mit starken Inhibitoren des CYP450-Subtyps 2D6 (CYP2D6) innerhalb von 7 Tagen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments.
9. Strahlentherapie innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienmedikation. Eine palliative Strahlentherapie zur symptomatischen Kontrolle ist akzeptabel, wenn sie mindestens 2 Wochen vor der Verabreichung des Studienmedikaments abgeschlossen wurde und keine zusätzliche Strahlentherapie für dieselbe Läsion geplant ist.
10. Grunderkrankungen (wie schwere oder unkontrollierte systemische Erkrankungen, einschließlich unkontrollierter Hypertonie, Nierentransplantation und aktiver Blutungskrankheiten), bei denen nach Ansicht des Prüfarztes die Verabreichung des Studienmedikaments gefährlich wird oder die Interpretation der Toxizitätsbestimmung oder UE verschleiert wird.
11. Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie eine der Verbindungen in der Studie zurückzuführen sind.
12. Bekannte Vorgeschichte von Alkohol- oder Drogenmissbrauch.
13. Geschäftsunfähigkeit oder beschränkte Geschäftsfähigkeit.
14. Unfähigkeit, orale Medikamente (Kapseln und Tabletten) zu schlucken, ohne die Produktformulierung zu kauen, zu zerbrechen, zu zerkleinern, zu öffnen oder anderweitig zu verändern. Die Patienten sollten keine Magen-Darm-Erkrankungen haben (wie z. B. refraktäre Übelkeit und Erbrechen, chronische Magen-Darm-Erkrankungen oder frühere signifikante Darmresektion, die eine angemessene Absorption, Verteilung, Metabolisierung oder Ausscheidung von IACS-6274 und Capivasertib, die orale Wirkstoffe sind, ausschließen würden.
15. Patienten, die nicht bereit sind, die Protokollanforderungen in Bezug auf den zugewiesenen Teil zu erfüllen.
16. Alle anderen Krankheiten, körperlichen Untersuchungsbefunde oder klinischen Laborbefunde, die nach Meinung des Prüfarztes den begründeten Verdacht auf eine Krankheit oder einen Zustand erwecken, die die Anwendung eines Prüfpräparats kontraindizieren, können die Interpretation der Ergebnisse beeinträchtigen und den Patienten einem hohen Risiko aussetzen aufgrund von Behandlungskomplikationen oder behindert die Einholung einer informierten Einwilligung.

Teil B (Dosiseskalation und Dosisexpansion) Spezifische Ausschlusskriterien:

(B1) Bekannte schwere Überempfindlichkeitsreaktionen auf monoklonale Antikörper, Anaphylaxie in der Vorgeschichte oder unkontrolliertes Asthma (d. h. drei oder mehr Merkmale von teilweise kontrolliertem Asthma).

(B2) Der Patient hat eine bekannte Überempfindlichkeit gegenüber Paclitaxel- oder Bevacizumab-Bestandteilen oder Hilfsstoffen.

(B3) Der Patient hat eine Vorgeschichte von Darmverschluss, einschließlich subokklusiver Erkrankung, im Zusammenhang mit der zugrunde liegenden Erkrankung und Vorgeschichte von Bauchfistel, Magen-Darm-Perforation oder intraabdominalen Abszessen. Nachweis einer rektosigmoidalen Beteiligung durch Beckenuntersuchung oder Darmbeteiligung bei CT-Scan oder klinische Symptome einer Darmobstruktion.

(B4) Der Patient hat eine Proteinurie, nachgewiesen durch ein Urin-Protein:Kreatinin-Verhältnis ≥ 1,0 beim Screening oder Urinteststreifen für Proteinurie ≥ 2 (Patienten, bei denen eine Proteinurie von ≥ 2 auf Teststreifen zu Studienbeginn festgestellt wurde, sollten sich einer 24-Stunden-Urinsammlung unterziehen und < 2 g nachweisen von Protein in 24 Stunden, um förderfähig zu sein).

(B5) Der Patient hat ein erhöhtes Blutungsrisiko aufgrund gleichzeitiger Erkrankungen (z. B. größere Verletzungen oder Operationen innerhalb der letzten 28 Tage vor Beginn der Studienbehandlung, hämorrhagischer Schlaganfall in der Anamnese, transitorische ischämische Attacke, Subarachnoidalblutung oder klinisch signifikante Blutung innerhalb der letzten 3 Monate).

(B6) Der Patient hat eine klinisch signifikante kardiovaskuläre Erkrankung (z. B. signifikante Herzleitungsstörungen, unkontrollierter Bluthochdruck, Myokardinfarkt, Herzrhythmusstörungen oder instabile Angina pectoris, dekompensierte Herzinsuffizienz Grad 2 oder höher der New York Heart Association, schwerwiegende Herzrhythmusstörungen, die eine Medikation erfordern, Grad 2 oder größere periphere Gefäßerkrankung und Vorgeschichte eines zerebrovaskulären Unfalls [CVA]) innerhalb von 6 Monaten nach Einschreibung. (B7) Der Patient hat eine vorbestehende periphere Neuropathie, die nach den Kriterien der Version 4 der Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Grad ≥ 2 ist.

(B8) Der Patient benötigt 2 Wochen vor der Aufnahme in die Studie eine Parazentese