IACS-6274 con o senza pembrolizumab per il trattamento dei tumori solidi avanzati

Criterio di inclusione:

1. Fornitura di consenso informato scritto prima di qualsiasi procedura correlata allo studio e rispetto dei requisiti e delle restrizioni elencate nel modulo di consenso informato (ICF) e nel presente protocollo.
2. Pazienti di sesso maschile o femminile di età ≥18 anni al momento dell'ingresso nello studio che accettano di partecipare fornendo un consenso informato scritto prima della partecipazione a qualsiasi attività correlata allo studio.

3. Tumori solidi avanzati confermati istologicamente o citologicamente, in particolare:

   L'escalation della dose per la Parte A può includere:

   • Pazienti con tumori che ospitano mutazioni KEAP1/NFE2L2/STK11/NF1 attivabili
   • Pazienti con bassi livelli di espressione di ASNS (HGSOC o carcinoma dell'endometrio)
   • Pazienti con melanoma da immunoterapia (IO) (durata minima del trattamento del precedente regime contenente PD-1 o PD-L1 di 12 settimane [o equivalente di 2 valutazioni della risposta]).
   • Pazienti con HNSCC post-platino
   • Pazienti con condrosarcoma
   • Pazienti con carcinoma ovarico a cellule chiare mutante ARID1A

   L'escalation della dose per la Parte B può includere:

   - Carcinoma ovarico non mucinoso ricorrente di alto grado confermato resistente al platino, definito come recidiva della malattia entro un intervallo senza platino (PFI, o il tempo trascorso dall'ultima data della dose di platino fino alla PD) di <6 mesi

   L'espansione della dose per la Parte B sarà limitata a:

   - Carcinoma ovarico non mucinoso ricorrente di alto grado confermato con bassi livelli di espressione di ASNS resistente al platino, definito come recidiva della malattia entro un PFI <6 mesi e con meno di 5 terapie precedenti.

   Nota: tutte le mutazioni/i livelli di espressione dei biomarcatori devono essere confermati prima del trattamento in studio.

4. I pazienti devono aver ricevuto almeno una linea di terapia per la malattia in stadio avanzato ed essere refrattari o non idonei alle terapie esistenti disponibili note per fornire benefici clinici per la loro condizione.
5. Il precedente trattamento con chemioterapia, radioterapia, immunoterapia o qualsiasi terapia sperimentale deve essere stato completato per almeno 3 settimane o almeno cinque emivite, a seconda di quale sia più breve, prima della somministrazione del farmaco oggetto dello studio, e tutti gli eventi avversi (escluse l'alopecia e la neuropatia periferica) si sono ripresentati a ≤ Grado 1 o stabilizzato.
6. Deve essere disponibile tessuto tumorale fresco e/o d'archivio da una biopsia ottenuta tra il completamento della linea di trattamento più recente fino all'ingresso nello studio per l'analisi di mutazioni e biomarcatori. Se disponibile, verrà raccolto il tessuto tumorale d'archivio dal momento della diagnosi iniziale o della biopsia più recente (archivio e/o fresco). Per i pazienti con carcinoma ovarico, è necessario raccogliere una nuova biopsia oltre al tessuto tumorale archiviato. NOTA: non sarà richiesto alcun tessuto tumorale fresco se una precedente biopsia ha rilevato le mutazioni selezionate per ciascuna coorte. In tutti i casi, le procedure per ottenere tessuto tumorale fresco non devono esporre il paziente a un rischio eccessivo e devono essere eseguite solo se il rischio è minimo (rischio non superiore al 2% di complicanze gravi o gravi).
7. I pazienti devono avere almeno 1 lesione (misurabile e/o non misurabile) che possa essere accuratamente valutata al basale mediante TC o RM e che sia adatta per valutazioni ripetute.
8. Performance Status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤1 senza alcun peggioramento nelle 2 settimane precedenti prima del basale o del giorno della prima somministrazione.

9. Adeguata funzionalità degli organi come indicato dai seguenti valori di laboratorio:

   1. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1,0×109/L
   2. Piastrine ≥1,0×109/L
   3. Emoglobina ≥9,0 g/dL (>5,59 mmol/L)
   4. Clearance della creatinina (CrCl) >50 ml/min. Il peso corporeo effettivo deve essere utilizzato per calcolare la clearance della creatinina utilizzando l'equazione di Cockroft Gault (eccetto per i pazienti con indice di massa corporea >30 kg/m2 quando deve essere utilizzato il peso corporeo magro e senza la necessità di una terapia di dialisi cronica).
   5. Bilirubina totale sierica ≤1,5×ULN (ad eccezione dei pazienti con sindrome di Gilbert nota: la bilirubina totale sierica deve essere <3×ULN in questi pazienti)
   6. Aspartato aminotransferasi (transaminasi glutammico-ossalacetica sierica) e alanina aminotransferasi (transaminasi glutammico-piruvica sierica) ≤2,5×ULN o ≤5×ULN per i pazienti con metastasi epatiche)
10. Funzionalità cardiaca adeguata con una frazione di eiezione ventricolare sinistra ≥50%

11. Le pazienti di sesso femminile in età non fertile, che sono fisiologicamente incapaci di rimanere incinta, possono entrare e partecipare allo studio se:

    • hanno avuto un intervento di isterectomia, O
    • hanno avuto una ovariectomia bilaterale, OPPURE
    • hanno subito una salpingectomia bilaterale, OR
    • è in postmenopausa (interruzione totale delle mestruazioni per ≥2 anni o ormone follicolo-stimolante ≥50 UI/L).

12. Le pazienti di sesso femminile in età fertile, che non sono in post-menopausa o chirurgicamente sterili e intendono essere sessualmente attive con un partner maschile non sterile, devono utilizzare una forma di contraccezione altamente efficace combinata con un metodo di barriera (preservativo maschile, preservativo femminile , cappuccio cervicale, diaframma con spermicida o spugna contraccettiva con spermicida) di contraccezione a partire prima dell'ingresso nello studio e fino a 4 settimane dopo l'ultima dose di trattamento.

    I metodi contraccettivi non ormonali altamente efficaci che sono accettabili includono:

    • Astinenza totale/reale*** per la durata totale del trattamento in studio e per almeno 1 mese dopo l'ultima dose del trattamento in studio. L'astinenza periodica che utilizza metodi come il calendario dell'ovulazione, i metodi sintotermici, post ovulazione, la dichiarazione di astinenza esclusivamente per la durata di un periodo di prova o l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili.
    • Avere un partner sessuale vasectomizzato, che ha ricevuto conferma post-vasectomia di azoospermia, combinato con un metodo di barriera come descritto sopra.
    • Occlusione tubarica bilaterale combinata con un metodo di barriera come descritto sopra.
    • Dispositivo intrauterino con bobine fasciate in rame, combinato con un metodo di barriera come descritto sopra.

    Metodi contraccettivi ormonali altamente efficaci che sono accettabili includono:

    • Contraccezione combinata con pillola orale (pillole orali normali e a basso dosaggio o pillole orali a base di progesterone che utilizzano desogestrel) combinata con un metodo di barriera come descritto sopra. NOTA: cerazette è attualmente l'unica pillola a base di progesterone altamente efficace disponibile.
    • Iniezione (ad es. medrossiprogesterone) combinata con un metodo di barriera come descritto sopra.
    • Cerotto (ad es. sistema transdermico di norelgestromina o etinilestradiolo) combinato con un metodo di barriera come descritto sopra.
    • Impianti (a rilascio di etonorgestrel) combinati con un metodo di barriera come descritto sopra.
    • Dispositivo intravaginale (ad es. rilascio di etinilestradiolo o etonogestrel) combinato con un metodo di barriera come descritto sopra.
    • Sistema intrauterino (a rilascio di levonorgestrel) combinato con un metodo di barriera come descritto sopra.

    Oltre a utilizzare una forma di contraccezione altamente efficace combinata con un metodo di barriera, le pazienti di sesso femminile in età fertile devono presentare un test di gravidanza su siero negativo allo screening (entro 7 giorni dall'inizio del trattamento) e non devono allattare.

13. Gli uomini non sterili, che non sono sessualmente astinenti e intendono essere sessualmente attivi con una donna in età fertile, devono usare il preservativo dall'inizio della sperimentazione e fino a 16 settimane dopo l'ultima dose di trattamento, oppure devono praticare l'astinenza totale* ** per la durata totale del trattamento in studio e almeno 3 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio. L'astinenza periodica, il metodo del ritmo e il metodo dell'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili. Le partner di sesso femminile in età fertile dovrebbero prendere in considerazione l'uso di almeno un metodo contraccettivo sopra descritto. Se la partner femminile è incinta, i partecipanti maschi dovrebbero usare un preservativo più spermicida.

    • L'astinenza totale/vera è definita come un paziente che si astiene da qualsiasi forma di rapporto sessuale, e questo è in linea con il suo stile di vita abituale e/o preferito.

Nota: i partecipanti non devono donare sangue o componenti del sangue durante la partecipazione a questo studio e fino a 3 mesi dopo l'ultima dose dell'intervento dello studio.

Criteri di esclusione:

Criteri generali di esclusione per tutte le parti

1. Precedenti tumori maligni nei 2 anni precedenti, ad eccezione dei tumori curabili localmente che sono stati curati, come carcinoma cutaneo a cellule basali o squamose o carcinoma in situ della cervice, della mammella o della vescica.

2. Tumore maligno centrale primario noto o metastasi sintomatiche del sistema nervoso centrale.

   Nota: i pazienti con metastasi cerebrali stabili e precedentemente trattate possono partecipare se i sintomi neurologici si sono risolti, i pazienti sono stati senza steroidi per almeno 7 giorni e non vi è alcuna evidenza di progressione della malattia mediante imaging per almeno 2 settimane prima della prima dose di studio trattamento.

3. Malattie non controllate, significative intercorrenti o recenti incluse, ma non limitate a, le seguenti condizioni cardiache:

   1. Qualsiasi aritmia cardiaca instabile entro 6 mesi prima dell'arruolamento
   2. Prolungamento dell'intervallo QT corretto di Fridericia (QTcF) definito come >450 ms per i maschi e >470 ms per le femmine

   3. Storia di una qualsiasi delle seguenti condizioni cardiovascolari entro 6 mesi dall'arruolamento:

      • angioplastica cardiaca o stent, infarto del miocardio, angina instabile, arteria coronaria
      • chirurgia del trapianto di bypass, malattia vascolare periferica sintomatica, insufficienza cardiaca congestizia di classe III o IV, come definito dalla New York Heart Association.
4. Intervento chirurgico maggiore entro 28 giorni prima della somministrazione del farmaco in studio o necessità anticipata di intervento chirurgico maggiore durante lo studio.
5. Infezioni acute o croniche significative.
6. Qualsiasi condizione psichiatrica che vieterebbe la comprensione o la prestazione del consenso informato.
7. Trattamento con forti induttori del citocromo P450 (CYP450) sottotipo 3A4 (CYP3A4) (inclusa l'erba di San Giovanni) e inibitori (incluso il succo di pompelmo) entro 7 giorni dalla prima dose del farmaco in studio.
8. Trattamento con potenti inibitori del CYP450 sottotipo 2D6 (CYP2D6) entro 7 giorni dalla prima dose del farmaco in studio.
9. Radioterapia entro 4 settimane prima dell'inizio del farmaco in studio. La radioterapia palliativa per il controllo sintomatico è accettabile se completata almeno 2 settimane prima della somministrazione del farmaco in studio e non è prevista alcuna radioterapia aggiuntiva per la stessa lesione.
10. Condizioni mediche sottostanti (come malattie sistemiche gravi o non controllate, tra cui ipertensione incontrollata, trapianto renale e malattie emorragiche attive), per le quali, secondo l'opinione dello sperimentatore, la somministrazione del farmaco oggetto dello studio sarà pericolosa o oscurerà l'interpretazione della determinazione della tossicità o degli eventi avversi.
11. Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a uno qualsiasi dei composti nello studio.
12. Storia nota di abuso di alcol o droghe.
13. Incapacità giuridica o limitata capacità giuridica.
14. Incapacità di deglutire farmaci orali (capsule e compresse) senza masticare, rompere, schiacciare, aprire o alterare in altro modo la formulazione del prodotto. I pazienti non devono avere malattie gastrointestinali (come nausea e vomito refrattari, malattia gastrointestinale cronica o precedente significativa resezione intestinale che precluderebbe un adeguato assorbimento, distribuzione, metabolismo o escrezione di IACS-6274 e capivasertib, che sono agenti orali.
15. Pazienti non disposti a rispettare i requisiti del protocollo relativi alla parte assegnata.
16. Qualsiasi altra malattia, risultato dell'esame fisico o risultato del laboratorio clinico che, secondo l'opinione dello sperimentatore, dia un ragionevole sospetto di una malattia o condizione che controindica l'uso di un farmaco sperimentale, può influenzare l'interpretazione dei risultati, mettere il paziente ad alto rischio da complicazioni del trattamento o interferisce con l'ottenimento del consenso informato.

Parte B (aumento della dose ed espansione della dose) Criteri di esclusione specifici:

(B1) Reazioni note di ipersensibilità grave agli anticorpi monoclonali, qualsiasi storia di anafilassi o asma non controllato (ovvero tre o più caratteristiche di asma parzialmente controllato).

(B2) Il paziente ha una nota ipersensibilità ai componenti o agli eccipienti di paclitaxel o bevacizumab.

(B3) Il paziente ha una storia di ostruzione intestinale, compresa la malattia sub-occlusiva, correlata alla malattia di base e storia di fistola addominale, perforazione gastrointestinale o ascessi intra-addominali. Evidenza di coinvolgimento retto-sigmoideo all'esame pelvico o coinvolgimento intestinale alla TC o sintomi clinici di ostruzione intestinale.

(B4) Il paziente ha proteinuria come dimostrato dal rapporto proteine ​​urinarie:creatinina ≥1,0 ​​allo screening o da dipstick urinario per proteinuria ≥2 (i pazienti con proteinuria scoperta ≥2 su dipstick al basale devono essere sottoposti a raccolta delle urine delle 24 ore e devono dimostrare <2 g di proteine ​​in 24 ore per essere ammissibili).

(B5) Il paziente presenta un aumentato rischio di sanguinamento a causa di condizioni concomitanti (ad es. lesioni gravi o interventi chirurgici nei 28 giorni precedenti l'inizio del trattamento in studio, anamnesi di ictus emorragico, attacco ischemico transitorio, emorragia subaracnoidea o emorragia clinicamente significativa all'interno del ultimi 3 mesi).

(B6) Il paziente ha una malattia cardiovascolare clinicamente significativa (ad es. anomalie significative della conduzione cardiaca, ipertensione incontrollata, infarto del miocardio, aritmia cardiaca o angina instabile, insufficienza cardiaca congestizia di Grado 2 o superiore secondo la New York Heart Association, aritmia cardiaca grave che richiede farmaci, Grado 2 o superiore malattia vascolare periferica maggiore e anamnesi di accidente cerebrovascolare [CVA]) entro 6 mesi dall'arruolamento. (B7) Il paziente ha una neuropatia periferica preesistente di Grado ≥2 secondo i criteri CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) versione 4.

(B8) Il paziente necessita di paracentesi 2 settimane prima dell'arruolamento nello studio