IACS-6274 pembrolizumabbal vagy anélkül, előrehaladott szilárd daganatok kezelésére

Bevételi kritériumok:

1. Írásbeli tájékoztatáson alapuló beleegyezés megadása bármely vizsgálattal kapcsolatos eljárás előtt, valamint a tájékoztatáson alapuló beleegyezési űrlapon (ICF) és a jelen protokollban felsorolt ​​követelmények és korlátozások betartása.
2. Férfi vagy nőbetegek, akik a vizsgálatba való belépés időpontjában 18 évesnél idősebbek, akik beleegyeznek a részvételbe, írásos beleegyezésükkel, mielőtt bármilyen vizsgálattal kapcsolatos tevékenységben részt vennének.

3. Szövettani vagy citológiailag igazolt előrehaladott szolid daganatok, különösen:

   A dózisemelés az A részhez a következőket tartalmazhatja:

   • Hatóképes KEAP1/NFE2L2/STK11/NF1 mutációt hordozó daganatos betegek
   • Alacsony ASNS expressziós szinttel rendelkező betegek (HGSOC vagy endometriumrák)
   • Immunterápiás (IO) melanomában szenvedő betegek (a korábbi PD-1-et vagy PD-L1-et tartalmazó séma minimális kezelési időtartama 12 hét [vagy 2 válaszértékeléssel egyenértékű]).
   • Platina utáni HNSCC-ben szenvedő betegek
   • Kondroszarkómában szenvedő betegek
   • ARID1A mutáns tiszta sejtes petefészekrákban szenvedő betegek

   A B. rész adagjának emelése a következőket tartalmazhatja:

   - Megerősített, visszatérő, magas fokú, nem nyálkahártyás petefészekrák, amely platinarezisztens, a betegség platinamentes időszakon belüli kiújulásaként (PFI, vagy a platinadagolás utolsó dátumától a PD-ig eltelt idő) < 6 hónap.

   A B rész dózisbővítése a következőkre korlátozódik:

   - Megerősített, visszatérő, magas fokú, nem mucinosus petefészekrák alacsony ASNS expressziós szinttel, amely platinarezisztens, a betegség 6 hónapnál rövidebb PFI-n belüli kiújulásaként definiálva, és kevesebb, mint 5 korábbi kezeléssel.

   Megjegyzés: minden biomarker mutációt/expressziós szintet meg kell erősíteni a vizsgálati kezelés előtt.

4. A betegeknek legalább egy, előrehaladott stádiumú betegség kezelésében részesülniük kell, és refrakternek vagy alkalmatlannak kell lenniük a rendelkezésre álló, állapotukra ismerten klinikai előnyökkel járó terápiákra.
5. A kemoterápiás, sugárterápiás, immunterápiás vagy bármilyen vizsgálati terápiás kezelést legalább 3 héttel vagy legalább öt felezési idővel (amelyik rövidebb) be kell fejezni a vizsgált gyógyszer beadása előtt, és minden mellékhatásnak (az alopecia és a perifériás neuropátia kivételével) visszatérnie kell. ≤ 1. fokozatra vagy stabilizálva.
6. A legutóbbi kezelés befejezése és a vizsgálatba való belépés között vett biopsziából származó friss és/vagy archív tumorszövetnek rendelkezésre kell állnia a mutáció és a biomarker elemzéshez. Ha rendelkezésre áll, a kezdeti diagnózis vagy a legutóbbi (archív és/vagy friss) biopszia időpontjától származó archív daganatszövetet gyűjtik. A petefészekrákos betegeknél az archív daganatszöveten kívül friss biopsziát is kell venni. MEGJEGYZÉS: Nincs szükség friss tumorszövetre, ha egy korábbi biopszia minden kohorszban kimutatta a kiválasztott mutációkat. A friss daganatszövet kinyerésére irányuló eljárások semmilyen esetben sem tehetik ki indokolatlan kockázatnak a beteget, és csak akkor szabad elvégezni, ha a kockázat minimális (a súlyos vagy súlyos szövődmények kockázata nem haladja meg a 2%-ot).
7. A betegeknek legalább 1 (mérhető és/vagy nem mérhető) lézióval kell rendelkezniük, amely a kiinduláskor CT-vel vagy MRI-vel pontosan értékelhető, és alkalmas ismételt értékelésre.
8. Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítményének állapota ≤1, a kiindulási állapotot vagy az első adagolás napját megelőző 2 héthez képest nem romlott.

9. Megfelelő szervműködés, amit a következő laboratóriumi értékek mutatnak:

   1. Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥1,0×109/L
   2. Vérlemezkék ≥1,0×109/L
   3. Hemoglobin ≥9,0 g/dl (>5,59 mmol/L)
   4. Kreatinin-clearance (CrCl) >50 ml/perc. A tényleges testsúlyt kell használni a kreatinin-clearance Cockroft Gault-egyenlet segítségével történő kiszámításához (kivéve a 30 kg/m2-nél nagyobb testtömeg-indexű betegeket, amikor a sovány testsúlyt kell alkalmazni, és nincs szükség krónikus dialíziskezelésre).
   5. A szérum összbilirubin értéke ≤1,5 ​​× ULN (az ismert Gilbert-szindrómás betegek kivételével: ezeknél a betegeknél a szérum összbilirubin értékének <3 × ULN-nek kell lennie)
   6. Aszpartát-aminotranszferáz (szérum glutamin-oxálecetsav-transzamináz) és alanin-aminotranszferáz (szérum glutaminsav-piruvics-transzamináz) ≤2,5×ULN vagy ≤5×ULN májmetasztázisos betegeknél
10. Megfelelő szívműködés a bal kamrai ejekciós frakcióval ≥50%

11. Nem fogamzóképes korú nőbetegek, akik fiziológiásan nem képesek teherbe esni, akkor jogosultak a vizsgálatban való részvételre és abban részt venni, ha:

    • méheltávolításon esett át, VAGY
    • kétoldali petefészek-eltávolításon esett át, VAGY
    • kétoldali salpingectomián esett át, VAGY
    • posztmenopauzás (a menstruáció teljes leállása ≥2 évig, vagy a tüszőstimuláló hormon ≥50 NE/L).

12. Azok a fogamzóképes nőbetegek, akik nem posztmenopauzás vagy műtétileg sterilek, és nem steril férfi partnerrel kívánnak szexuális életet folytatni, kötelesek egy nagyon hatékony fogamzásgátlási módot alkalmazni, kombinálva a barrier módszerrel (férfi óvszer, női óvszer). , méhnyak sapka, spermiciddel vagy fogamzásgátló szivacs spermiciddel) a fogamzásgátlás a vizsgálatba való belépés előtt és az utolsó adag kezelés után 4 hétig.

    A rendkívül hatékony, nem hormonális fogamzásgátló módszerek elfogadhatók:

    • Teljes/valódi absztinencia*** a vizsgálati kezelés teljes időtartama alatt és legalább 1 hónapig a vizsgálati kezelés utolsó adagját követően. Az időszakos absztinencia olyan módszerekkel, mint a naptári ovuláció, a szimptotermikus, az ovuláció utáni módszerek, az absztinencia kinyilvánítása kizárólag a próba idejére vagy a megvonás nem elfogadható fogamzásgátlási módszer.
    • Olyan vazectomizált szexuális partnerrel, aki vazektómia után azoospermiát kapott, a fent leírt barrier módszerrel kombinálva.
    • Kétoldali petevezeték elzáródás kombinálva a fent leírt barrier módszerrel.
    • Méhen belüli eszköz rézszalagos tekercsekkel, a fent leírt gát módszerrel kombinálva.

    A rendkívül hatékony hormonális fogamzásgátló módszerek elfogadhatók:

    • Kombinált orális fogamzásgátlás (normál és kis dózisú orális tabletták, vagy progeszteron alapú szájon át szedhető tabletták dezogesztrel alkalmazásával) kombinálva a fent leírt barrier módszerrel. MEGJEGYZÉS: A cerazette jelenleg az egyetlen rendkívül hatékony progeszteron alapú tabletta.
    • Injekció (például medroxi-progeszteron) a fent leírt gát módszerrel kombinálva.
    • Tapasz (pl. norelgesztromin vagy etinilösztradiol transzdermális rendszer) a fent leírt barrier módszerrel kombinálva.
    • Implantátumok (etonorgesztrel-felszabadító) a fent leírt barrier módszerrel kombinálva.
    • Intravaginális eszköz (például etinil-ösztradiol- vagy etonogesztrel-felszabadító) a fent leírt barrier módszerrel kombinálva.
    • Méhen belüli rendszer (levonorgesztrel-felszabadító) a fent leírt barrier módszerrel kombinálva.

    A fogamzóképes korú nőbetegeknek az egyik rendkívül hatékony fogamzásgátlási forma és a barrier módszerrel kombinált alkalmazása mellett a szűréskor (a kezelés kezdetétől számított 7 napon belül) negatív szérum terhességi tesztet kell mutatniuk, és nem szoptathatnak.

13. A nem steril férfiaknak, akik nem absztinensek, és fogamzóképes nőkkel kívánnak szexuálisan aktívan élni, a vizsgálat kezdetétől és az utolsó adag kezelést követő 16 hétig óvszert kell használniuk, vagy teljes absztinenciát kell gyakorolniuk* ** a vizsgálati kezelés teljes időtartamára és legalább 3 hónappal a vizsgálati kezelés utolsó adagját követően. Az időszakos absztinencia, a ritmusmódszer és a megvonási módszer nem elfogadható fogamzásgátlási módszerek. A fogamzóképes korú női partnereknek meg kell fontolniuk legalább egy fent leírt fogamzásgátló módszer alkalmazását. Ha a női partner terhes, a férfi résztvevőknek óvszert és spermicidet kell használniuk.

    • Teljes/valódi absztinencia alatt azt a beteget értjük, aki tartózkodik a szexuális érintkezés bármely formájától, és ez összhangban van szokásos és/vagy preferált életmódjával.

Megjegyzés: A résztvevők nem adhatnak vért vagy vérkomponenseket, amíg részt vesznek ebben a vizsgálatban, és a vizsgálati beavatkozás utolsó adagját követő 3 hónapon belül.

Kizárási kritériumok:

Általános kizárási kritériumok minden alkatrészre

1. Korábbi rosszindulatú daganat az elmúlt 2 évben, kivéve a helyileg gyógyítható, már gyógyított rákos megbetegedéseket, mint például a bazális vagy laphámsejtes bőrrák, vagy a méhnyak, a mell vagy a hólyag in situ karcinóma.

2. Ismert elsődleges központi rosszindulatú daganat vagy tünetekkel járó központi idegrendszeri metasztázis(ok).

   Megjegyzés: Stabil, korábban kezelt agyi metasztázisokkal rendelkező betegek is részt vehetnek, ha a neurológiai tünetek megszűntek, a betegek legalább 7 napig nem szedték a szteroidokat, és a vizsgálat első adagja előtt legalább 2 hétig nincs bizonyíték a betegség progressziójára. kezelés.

3. Kontrollálatlan, jelentős egyidejű vagy közelmúltbeli betegség, beleértve, de nem kizárólagosan, a következő szívbetegségeket:

   1. Bármilyen instabil szívritmuszavar a felvételt megelőző 6 hónapon belül
   2. A Fridericia-korrigált QT (QTcF) intervallum meghosszabbítása férfiaknál >450 ms, nőknél >470 ms

   3. Az alábbi szív- és érrendszeri állapotok bármelyike ​​a kórelőzményben a felvételt követő 6 hónapon belül:

      • szív angioplasztika vagy stentelés, szívinfarktus, instabil angina, koszorúér
      • bypass graft műtét, szimptómás perifériás érbetegség, III. vagy IV. osztályú pangásos szívelégtelenség, a New York Heart Association meghatározása szerint.
4. Jelentősebb sebészeti beavatkozás a vizsgált gyógyszer beadása előtt 28 napon belül, vagy a vizsgálat során várhatóan jelentős műtét szükséges.
5. Jelentős akut vagy krónikus fertőzések.
6. Bármilyen pszichiátriai állapot, amely megtiltja a tájékozott beleegyezés megértését vagy megadását.
7. Kezelés erős citokróm P450 (CYP450) 3A4 altípusú (CYP3A4) induktorokkal (beleértve az orbáncfüvet) és inhibitorokkal (beleértve a grapefruitlevet is) a vizsgálati gyógyszer első adagját követő 7 napon belül.
8. Kezelés erős CYP450 2D6 altípusú (CYP2D6) inhibitorokkal a vizsgálati gyógyszer első adagját követő 7 napon belül.
9. Radioterápia a vizsgálati gyógyszer kezdete előtt 4 héten belül. A tüneti kontroll céljára szolgáló palliatív sugárterápia elfogadható, ha legalább 2 héttel a vizsgálati gyógyszer beadása előtt befejeződik, és nem terveznek további sugárkezelést ugyanarra a lézióra.
10. Alapvető egészségügyi állapotok (például súlyos vagy kontrollálatlan szisztémás betegségek, beleértve a kontrollálatlan magas vérnyomást, veseátültetést és aktív vérzéses betegségeket), amelyek esetében a vizsgáló véleménye szerint a vizsgált gyógyszer beadása veszélyessé válik, vagy elhomályosítja a toxicitás-meghatározás vagy a mellékhatások értelmezését.
11. A vizsgálatban szereplő bármely vegyülethez hasonló kémiai vagy biológiai összetételű vegyületeknek tulajdonított allergiás reakciók története.
12. Alkohollal vagy kábítószerrel való visszaélés ismert története.
13. Cselekvőképtelenség vagy korlátozott cselekvőképesség.
14. Képtelenség lenyelni a szájon át szedett gyógyszereket (kapszulákat és tablettákat) rágás, megtörés, zúzódás, felnyitás vagy a termék összetételének más módon történő megváltoztatása nélkül. A betegeknek nem lehetnek gyomor-bélrendszeri betegségei (például refrakter hányinger és hányás, krónikus gyomor-bélrendszeri betegség vagy korábbi jelentős bélreszekció, amely megakadályozná az IACS-6274 és a capivasertib megfelelő felszívódását, eloszlását, metabolizmusát vagy kiválasztódását, amelyek orális szerek.
15. Azok a betegek, akik nem hajlandók megfelelni a hozzárendelt részhez kapcsolódó protokollkövetelményeknek.
16. Bármilyen más olyan betegség, fizikális vizsgálati lelet vagy klinikai laboratóriumi lelet, amely a vizsgáló véleménye szerint olyan betegség vagy állapot alapos gyanúját veti fel, amely ellenjavallt egy vizsgálati gyógyszer alkalmazását, befolyásolhatja az eredmények értelmezését, és a beteget fokozottan veszélyeztetheti. kezelési szövődményektől, vagy zavarja a tájékozott beleegyezés megszerzését.

B rész (Dózisemelés és dóziskiterjesztés) Specifikus kizárási kritériumok:

(B1) Monoklonális antitestekkel szembeni ismert súlyos túlérzékenységi reakciók, bármilyen anafilaxiás anamnézis vagy kontrollálatlan asztma (vagyis a részlegesen kontrollált asztma három vagy több jellemzője).

(B2) A beteg ismert túlérzékenysége a paklitaxellel vagy a bevacizumab összetevőivel vagy segédanyagaival szemben.

(B3) A páciens anamnézisében bélelzáródás szerepel, beleértve az alapbetegséggel összefüggő szub-okkluzív betegséget, valamint hasi sipoly, gyomor-bélrendszeri perforáció vagy intraabdominális tályogok. A recto-sigmoid érintettség bizonyítéka kismedencei vizsgálattal vagy bélérintkezés CT-vizsgálattal, vagy a bélelzáródás klinikai tünetei.

(B4) A beteg proteinuriában szenved, amit a szűréskor ≥1,0 ​​vizeletfehérje:kreatinin arány vagy a proteinuria mérőpálca ≥2-es vizeletmérő mutatja (azoknál a betegeknél, akiknél a vizsgálat kezdetekor ≥2 proteinuriát észleltek a mérőpálcán, 24 órás vizeletgyűjtésen kell részt venniük, és 2 g-nál kevesebb vizeletet kell kimutatniuk. fehérje 24 órán belül, hogy jogosult legyen).

(B5) A beteg fokozott vérzésveszélynek van kitéve egyidejű állapotok miatt (pl. súlyos sérülések vagy műtétek a vizsgálati kezelés megkezdése előtti elmúlt 28 napon belül, vérzéses stroke, átmeneti ischaemiás roham, subarachnoidális vérzés vagy klinikailag jelentős vérzés elmúlt 3 hónap).

(B6) A beteg klinikailag jelentős szív- és érrendszeri betegségben szenved (pl. jelentős szívvezetési rendellenességek, kontrollálatlan magas vérnyomás, szívinfarktus, szívritmuszavar vagy instabil angina, New York Heart Association 2. fokozatú vagy nagyobb pangásos szívelégtelenség, súlyos szívritmuszavar, amely 2. fokozatú gyógyszeres kezelést igényel, nagyobb perifériás érbetegség és a kórtörténetben szereplő cerebrovaszkuláris baleset [CVA]) a felvételt követő 6 hónapon belül. (B7) A betegnek eleve fennálló perifériás neuropátiája van, amely a Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) 4-es verziója szerint 2. fokozatú.

(B8) A páciensnek paracentézisre van szüksége 2 héttel a vizsgálatba való felvétel előtt