IACS-6274 s nebo bez pembrolizumabu pro léčbu pokročilých pevných nádorů

Kritéria pro zařazení:

1. Poskytnutí písemného informovaného souhlasu před jakýmikoli postupy souvisejícími se studií a dodržování požadavků a omezení uvedených ve formuláři informovaného souhlasu (ICF) a v tomto protokolu.
2. Pacienti mužského nebo ženského pohlaví ve věku ≥18 let v době vstupu do studie, kteří souhlasí s účastí udělením písemného informovaného souhlasu před účastí na jakýchkoli aktivitách souvisejících se studií.

3. Histologicky nebo cytologicky potvrzené pokročilé solidní nádory, konkrétně:

   Eskalace dávky pro část A může zahrnovat:

   • Pacienti s nádory obsahujícími použitelné mutace KEAP1/NFE2L2/STK11/NF1
   • Pacienti s nízkými hladinami exprese ASNS (HGSOC nebo karcinom endometria)
   • Pacienti, kteří měli imunoterapeutický (IO) melanom (minimální délka léčby předchozího režimu obsahujícího PD-1 nebo PD-L1 12 týdnů [nebo ekvivalent 2 hodnocení odpovědi]).
   • Pacienti s postplatinovým HNSCC
   • Pacienti s chondrosarkomem
   • Pacientky s ARID1A mutantní jasnobuněčnou rakovinou vaječníků

   Eskalace dávky pro část B může zahrnovat:

   - Potvrzený recidivující neslizniční karcinom vaječníků vysokého stupně, který je rezistentní vůči platině, definovaný jako relaps onemocnění v intervalu bez platiny (PFI nebo doba, která uplynula od poslední dávky platiny do PD) < 6 měsíců

   Rozšíření dávky pro část B bude omezeno na:

   - Potvrzený recidivující vysoký stupeň nemucinózního karcinomu vaječníků s nízkými hladinami exprese ASNS, který je rezistentní na platinu, definovaný jako relaps onemocnění během PFI < 6 měsíců a s méně než 5 předchozími terapiemi.

   Poznámka: všechny mutace/úrovně exprese biomarkerů musí být potvrzeny před zahájením studie.

4. Pacienti musí dostat alespoň jednu linii terapie pokročilého stadia onemocnění a musí být refrakterní nebo nezpůsobilí k dostupné stávající terapii (léčbám), o nichž je známo, že pro jejich stav přináší klinický přínos.
5. Předchozí léčba chemoterapií, radioterapií, imunoterapií nebo jakýmikoli hodnocenými terapiemi musí být dokončena alespoň 3 týdny nebo alespoň pět poločasů, podle toho, co je kratší, před podáním studovaného léku a všechny AE (kromě alopecie a periferní neuropatie) se buď vrátily na ≤ stupeň 1 nebo stabilizovaný.
6. Pro analýzu mutací a biomarkerů musí být k dispozici čerstvá a/nebo archivní nádorová tkáň z biopsie získané mezi dokončením poslední linie léčby až do vstupu do studie. Pokud je k dispozici, bude odebrána archivní nádorová tkáň z doby počáteční diagnózy nebo poslední biopsie (archivní a/nebo čerstvé). U pacientek s rakovinou vaječníků musí být kromě archivní nádorové tkáně odebrána i čerstvá biopsie. POZNÁMKA: Pokud předchozí biopsie detekovala vybrané mutace pro každou kohortu, nebude vyžadována žádná čerstvá nádorová tkáň. Ve všech případech by postupy k získání čerstvé nádorové tkáně neměly pacienta vystavit nepřiměřenému riziku a měly by být prováděny pouze tehdy, je-li riziko minimální (ne větší než 2% riziko závažných nebo závažných komplikací).
7. Pacienti musí mít alespoň 1 lézi (měřitelnou a/nebo neměřitelnou), kterou lze na začátku přesně posoudit pomocí CT nebo MRI a je vhodná pro opakované hodnocení.
8. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤1 bez zhoršení během předchozích 2 týdnů před výchozí hodnotou nebo dnem první dávky.

9. Přiměřená funkce orgánů, jak ukazují následující laboratorní hodnoty:

   1. Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1,0×109/l
   2. Krevní destičky ≥1,0×109/l
   3. Hemoglobin ≥9,0 g/dl (>5,59 mmol/l)
   4. Clearance kreatininu (CrCl) >50 ml/min. Pro výpočet clearance kreatininu pomocí Cockroftovy Gaultovy rovnice by měla být použita skutečná tělesná hmotnost (kromě pacientů s indexem tělesné hmotnosti > 30 kg/m2, kdy by měla být použita štíhlá tělesná hmotnost, a bez nutnosti chronické dialýzy).
   5. Celkový bilirubin v séru ≤1,5×ULN (s výjimkou pacientů se známým Gilbertovým syndromem: celkový bilirubin v séru musí být u těchto pacientů <3×ULN)
   6. Aspartátaminotransferáza (sérová glutamát-oxalooctová transamináza) a alaninaminotransferáza (sérová glutamát-pyruvikální transamináza) ≤2,5×ULN nebo ≤5×ULN u pacientů s jaterními metastázami)
10. Přiměřená srdeční funkce s ejekční frakcí levé komory ≥ 50 %

11. Pacientky v nefertilním věku, které jsou fyziologicky neschopné otěhotnět, jsou způsobilé vstoupit do studie a zúčastnit se jí, pokud:

    • měli hysterektomii, NEBO
    • měli oboustrannou ooforektomii, OR
    • měli oboustrannou salpingektomii, OR
    • je postmenopauzální (úplné zastavení menstruace na ≥ 2 roky nebo folikuly stimulující hormon ≥ 50 IU/l).

12. Pacientky ve fertilním věku, které nejsou postmenopauzální nebo chirurgicky sterilní a mají v úmyslu být sexuálně aktivní s nesterilním mužským partnerem, musí používat jednu formu vysoce účinné antikoncepce kombinovanou s bariérovou metodou (mužský kondom, ženský kondom cervikální čepice, bránice se spermicidem nebo antikoncepční houbička se spermicidem) antikoncepce počínaje před vstupem do studie a do 4 týdnů po poslední dávce léčby.

    Mezi vysoce účinné nehormonální antikoncepční metody, které jsou přijatelné, patří:

    • Úplná/skutečná abstinence*** po celou dobu trvání studijní léčby a alespoň 1 měsíc po poslední dávce studijní léčby. Periodická abstinence pomocí metod, jako je kalendářní ovulace, symptotermální, postovulační metody, prohlášení o abstinenci pouze po dobu trvání studie nebo vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce.
    • Mít sexuálního partnera po vasektomii, u kterého byla po vazektomii potvrzena azoospermie, v kombinaci s bariérovou metodou, jak je popsáno výše.
    • Bilaterální tubární okluze kombinovaná s bariérovou metodou, jak je popsáno výše.
    • Nitroděložní tělísko s měděnými spirálkami v kombinaci s bariérovou metodou, jak je popsáno výše.

    Mezi vysoce účinné metody hormonální antikoncepce, které jsou přijatelné, patří:

    • Kombinovaná perorální antikoncepce (normální a nízkodávkové perorální pilulky nebo perorální pilulky na bázi progesteronu používající desogestrel) kombinovaná s bariérovou metodou, jak je popsáno výše. POZNÁMKA: cerazette je v současné době jediná vysoce účinná pilulka na bázi progesteronu, která je k dispozici.
    • Injekce (např. medroxyprogesteron) v kombinaci s bariérovou metodou, jak je popsáno výše.
    • Náplast (např. norelgestromin nebo ethinylestradiolový transdermální systém) kombinovaná s bariérovou metodou, jak je popsáno výše.
    • Implantáty (uvolňující etonorgestrel) kombinované s bariérovou metodou, jak je popsáno výše.
    • Intravaginální zařízení (např. uvolňující ethinylestradiol nebo etonogestrel) kombinované s bariérovou metodou, jak je popsáno výše.
    • Nitroděložní systém (uvolňující levonorgestrel) v kombinaci s bariérovou metodou, jak je popsáno výše.

    Kromě použití jedné formy vysoce účinné antikoncepce kombinované s bariérovou metodou musí mít pacientky ve fertilním věku při screeningu negativní těhotenský test v séru (do 7 dnů od zahájení léčby) a nesmí kojit.

13. Nesterilní muži, kteří nejsou sexuálně abstinenti a hodlají být sexuálně aktivní se ženami ve fertilním věku, musí používat kondom od začátku studie až do 16 týdnů po poslední dávce léčby, nebo musí praktikovat úplnou abstinenci* ** po celou dobu trvání studijní léčby a alespoň 3 měsíce po poslední dávce studijní léčby. Periodická abstinence, rytmická metoda a abstinenční metoda nejsou přijatelné metody antikoncepce. Partnerky ve fertilním věku by měly zvážit použití alespoň jedné výše popsané metody antikoncepce. Pokud je partnerka těhotná, měli by mužští účastníci používat kondom a spermicid.

    • Úplná/skutečná abstinence je definována jako pacient, který se zdrží jakékoli formy pohlavního styku, což je v souladu s jeho obvyklým a/nebo preferovaným životním stylem.

Poznámka: Účastníci by neměli darovat krev nebo krevní složky během účasti v této studii a 3 měsíce po poslední dávce studijní intervence.

Kritéria vyloučení:

Obecná kritéria vyloučení pro všechny díly

1. Předchozí malignita během předchozích 2 let s výjimkou lokálně vyléčitelných rakovin, které byly vyléčeny, jako je bazocelulární nebo spinocelulární karcinom kůže nebo karcinom in situ děložního čípku, prsu nebo močového měchýře.

2. Známá primární centrální malignita nebo symptomatická metastáza(y) centrálního nervového systému.

   Poznámka: Pacienti se stabilními, dříve léčenými metastázami v mozku se mohou zúčastnit, pokud neurologické příznaky vymizely, pacienti byli bez steroidů po dobu alespoň 7 dnů a neexistuje žádný důkaz progrese onemocnění při zobrazování po dobu alespoň 2 týdnů před první dávkou studie léčba.

3. Nekontrolované, významné interkurentní nebo nedávné onemocnění, včetně, ale bez omezení, následujících srdečních onemocnění:

   1. Jakákoli nestabilní srdeční arytmie během 6 měsíců před zařazením
   2. Prodloužení Fridericia korigovaného QT (QTcF) intervalu definovaného jako >450 ms pro muže a >470 ms pro ženy

   3. Anamnéza některého z následujících kardiovaskulárních stavů během 6 měsíců od zařazení:

      • srdeční angioplastika nebo stentování, infarkt myokardu, nestabilní angina pectoris, koronární tepna
      • bypassová operace, symptomatické onemocnění periferních cév, městnavé srdeční selhání třídy III nebo IV, jak je definováno New York Heart Association.
4. Velký chirurgický zákrok během 28 dnů před podáním studovaného léku nebo předpokládaná potřeba velkého chirurgického zákroku během studie.
5. Významné akutní nebo chronické infekce.
6. Jakýkoli psychiatrický stav, který by bránil porozumění nebo poskytnutí informovaného souhlasu.
7. Léčba silnými induktory cytochromu P450 (CYP450) podtypu 3A4 (CYP3A4) (včetně třezalky tečkované) a inhibitory (včetně grapefruitové šťávy) do 7 dnů od první dávky studovaného léku.
8. Léčba silnými inhibitory CYP450 subtypu 2D6 (CYP2D6) během 7 dnů od první dávky studovaného léku.
9. Radioterapie během 4 týdnů před zahájením podávání studovaného léku. Paliativní radioterapie pro symptomatickou kontrolu je přijatelná, pokud je dokončena alespoň 2 týdny před podáním studovaného léčiva a není plánována žádná další radioterapie pro stejnou lézi.
10. Základní zdravotní stavy (jako jsou závažná nebo nekontrolovaná systémová onemocnění, včetně nekontrolované hypertenze, transplantace ledvin a onemocnění s aktivním krvácením), u kterých podle názoru zkoušejícího bude podávání studovaného léku nebezpečné nebo zatemní interpretaci stanovení toxicity nebo nežádoucích účinků.
11. Historie alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako kterákoli ze sloučenin ve studii.
12. Známá anamnéza zneužívání alkoholu nebo drog.
13. Právní nezpůsobilost nebo omezená způsobilost k právním úkonům.
14. Neschopnost polykat perorální léky (kapsle a tablety) bez žvýkání, lámání, drcení, otevírání nebo jiné změny složení přípravku. Pacienti by neměli mít gastrointestinální onemocnění (jako je refrakterní nauzea a zvracení, chronické gastrointestinální onemocnění nebo předchozí významná resekce střeva, která by bránila adekvátní absorpci, distribuci, metabolismu nebo vylučování IACS-6274 a kapivasertibu, což jsou perorální přípravky.
15. Pacienti neochotní splnit požadavky protokolu týkající se přidělené části.
16. Jakékoli jiné onemocnění, nález fyzikálního vyšetření nebo nález z klinické laboratoře, který podle názoru zkoušejícího dává důvodné podezření na onemocnění nebo stav, který kontraindikuje použití hodnoceného léku, může ovlivnit interpretaci výsledků a vystavit pacienta vysokému riziku od komplikací léčby nebo narušuje získání informovaného souhlasu.

Část B (Eskalace dávky a rozšíření dávky) Specifická kritéria vyloučení:

(B1) Známé závažné reakce z přecitlivělosti na monoklonální protilátky, jakákoliv anamnéza anafylaxe nebo nekontrolovaného astmatu (tj. tři nebo více znaků částečně kontrolovaného astmatu).

(B2) Pacient má známou přecitlivělost na složky nebo pomocné látky paklitaxelu nebo bevacizumabu.

(B3) Pacient má v anamnéze střevní obstrukci, včetně subokluzivního onemocnění související se základním onemocněním a v anamnéze abdominální píštěl, gastrointestinální perforaci nebo intraabdominální abscesy. Důkaz postižení rektosigmoidea vyšetřením pánve nebo postižení střev na CT skenu nebo klinické příznaky obstrukce střev.

(B4) Pacient má proteinurii, jak je prokázáno poměrem protein:kreatinin v moči ≥1,0 ​​při screeningu nebo močovou měrkou na proteinurii ≥2 (pacienti, u kterých bylo zjištěno, že mají ≥2 proteinurii na měrce na začátku, by měli podstoupit 24hodinový sběr moči a musí prokázat <2 g bílkovin za 24 hodin.

(B5) Pacient má zvýšené riziko krvácení v důsledku souběžných stavů (např. závažná zranění nebo chirurgický zákrok během posledních 28 dnů před zahájením studijní léčby, anamnéza hemoragické mrtvice, tranzitorní ischemická ataka, subarachnoidální krvácení nebo klinicky významné krvácení uvnitř poslední 3 měsíce).

(B6) Pacient má klinicky významné kardiovaskulární onemocnění (např. významné poruchy srdečního převodu, nekontrolovanou hypertenzi, infarkt myokardu, srdeční arytmii nebo nestabilní anginu pectoris, městnavé srdeční selhání 2. nebo vyššího stupně New York Heart Association, závažnou srdeční arytmii vyžadující léčbu, 2. nebo větší periferní vaskulární onemocnění a anamnézu cerebrovaskulární příhody [CVA]) do 6 měsíců od zařazení. (B7) Pacient má již existující periferní neuropatii, která je stupně ≥2 podle kritérií Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) verze 4.

(B8) Pacient vyžaduje paracentézu 2 týdny před zařazením do studie