IACS-6274 com ou sem pembrolizumabe para o tratamento de tumores sólidos avançados

Critério de inclusão:

1. Fornecimento de consentimento informado por escrito antes de qualquer procedimento relacionado ao estudo e conformidade com os requisitos e restrições listados no formulário de consentimento informado (TCLE) e neste protocolo.
2. Pacientes do sexo masculino ou feminino com ≥18 anos de idade no momento da entrada no estudo que concordam em participar dando consentimento informado por escrito antes da participação em qualquer atividade relacionada ao estudo.

3. Tumores sólidos avançados histologicamente ou citologicamente confirmados, especificamente:

   O escalonamento de dose para a Parte A pode incluir:

   • Pacientes com tumores portadores de mutações KEAP1/NFE2L2/STK11/NF1 acionáveis
   • Pacientes com baixos níveis de expressão de ASNS (HGSOC ou câncer de endométrio)
   • Pacientes que tiveram melanoma de imunoterapia (IO) (duração mínima do tratamento do regime anterior contendo PD-1 ou PD-L1 de 12 semanas [ou equivalente a 2 avaliações de resposta]).
   • Pacientes com HNSCC pós-platina
   • Pacientes com condrossarcoma
   • Pacientes com câncer de ovário de células claras mutante ARID1A

   O escalonamento de dose para a Parte B pode incluir:

   - Câncer de ovário não mucinoso de alto grau recorrente confirmado que é resistente à platina, definido como recidiva da doença dentro de um intervalo livre de platina (PFI, ou o tempo decorrido desde a última data da dose de platina até DP) de < 6 meses

   A Expansão da Dose para a Parte B será limitada a:

   - Câncer de ovário não mucinoso de alto grau recorrente confirmado com baixos níveis de expressão de ASNS que é resistente à platina, definido como recidiva da doença em um PFI < 6 meses e com menos de 5 terapias anteriores.

   Observação: todas as mutações/níveis de expressão de biomarcadores devem ser confirmadas antes do tratamento do estudo.

4. Os pacientes devem ter recebido pelo menos uma linha de terapia para doença em estágio avançado e ser refratários ou inelegíveis à(s) terapia(s) existente(s) disponível(is) conhecida(s) por fornecer benefício clínico para sua condição.
5. O tratamento anterior com quimioterapia, radioterapia, imunoterapia ou qualquer terapia experimental deve ter sido concluído por pelo menos 3 semanas ou pelo menos cinco meias-vidas, o que for menor, antes da administração do medicamento do estudo, e todos os EAs (excluindo alopecia e neuropatia periférica) retornaram para ≤ Grau 1 ou estabilizado.
6. Tecido tumoral fresco e/ou de arquivo de uma biópsia obtida entre a conclusão da linha de tratamento mais recente até a entrada no estudo deve estar disponível para mutação e análise de biomarcadores. Se disponível, será coletado tecido tumoral de arquivo desde o momento do diagnóstico inicial ou a biópsia mais recente (arquivo e/ou recente). Para pacientes com câncer de ovário, uma nova biópsia deve ser coletada além do tecido tumoral de arquivo. NOTA: Nenhum tecido tumoral fresco será necessário se uma biópsia anterior detectar as mutações selecionadas para cada coorte. Em todos os casos, os procedimentos para obtenção de tecido tumoral fresco não devem colocar o paciente em risco indevido e devem ser realizados apenas se o risco for mínimo (risco não superior a 2% de complicações sérias ou severas).
7. Os pacientes devem ter pelo menos 1 lesão (mensurável e/ou não mensurável) que possa ser avaliada com precisão na linha de base por TC ou RM e seja adequada para avaliações repetidas.
8. Status de Desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤1 sem deterioração nas 2 semanas anteriores à linha de base ou dia da primeira dosagem.

9. Função adequada do órgão conforme indicado pelos seguintes valores laboratoriais:

   1. Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1,0 ​​× 109/L
   2. Plaquetas ≥1,0×109/L
   3. Hemoglobina ≥9,0 g/dL (>5,59 mmol/L)
   4. Depuração de creatinina (CrCl) >50 mL/min. O peso corporal real deve ser usado para calcular a depuração de creatinina usando a equação de Cockroft Gault (exceto para pacientes com índice de massa corporal > 30 kg/m2, quando o peso corporal magro deve ser usado e sem a necessidade de terapia de diálise crônica).
   5. Bilirrubina total sérica ≤1,5 ​​× LSN (com exceção de pacientes com síndrome de Gilbert conhecida: a bilirrubina total sérica deve ser <3 × LSN nesses pacientes)
   6. Aspartato aminotransferase (transaminase oxaloacética glutâmica sérica) e alanina aminotransferase (transaminase pirúvica glutâmica sérica) ≤2,5 × LSN ou ≤5 × LSN para pacientes com metástases hepáticas)
10. Função cardíaca adequada com fração de ejeção do ventrículo esquerdo ≥50%

11. Pacientes do sexo feminino sem potencial para engravidar, fisiologicamente incapazes de engravidar, são elegíveis para entrar e participar do estudo se:

    • tiveram uma histerectomia, OU
    • tiveram uma ooforectomia bilateral, OU
    • tiveram uma salpingectomia bilateral, OU
    • é pós-menopausa (cessação total da menstruação por ≥2 anos ou hormônio folículo estimulante ≥50 UI/L).

12. Pacientes do sexo feminino em idade fértil, que não estão na pós-menopausa ou cirurgicamente estéreis e pretendem ser sexualmente ativas com um parceiro não estéril, devem usar uma forma de contracepção altamente eficaz combinada com um método de barreira (preservativo masculino, preservativo feminino , capuz cervical, diafragma com espermicida ou esponja anticoncepcional com espermicida) de contracepção começando antes de entrar no estudo e até 4 semanas após a última dose do tratamento.

    Métodos contraceptivos não hormonais altamente eficazes que são aceitáveis ​​incluem:

    • Abstinência total/verdadeira*** pela duração total do tratamento do estudo e por pelo menos 1 mês após a última dose do tratamento do estudo. Abstinência periódica usando métodos como calendário de ovulação, métodos sintotérmicos, pós-ovulação, declaração de abstinência apenas pela duração de um teste ou retirada não são métodos contraceptivos aceitáveis.
    • Ter um parceiro sexual vasectomizado, que recebeu confirmação pós-vasectomia de azoospermia, combinada com um método de barreira conforme descrito acima.
    • Oclusão tubária bilateral combinada com um método de barreira conforme descrito acima.
    • Dispositivo intrauterino com bobinas de cobre, combinado com um método de barreira conforme descrito acima.

    Métodos contraceptivos hormonais altamente eficazes que são aceitáveis ​​incluem:

    • Contracepção de pílula oral combinada (pílulas orais normais e de baixa dosagem ou pílulas orais à base de progesterona usando desogestrel) combinada com um método de barreira conforme descrito acima. NOTA: cerazette é atualmente a única pílula à base de progesterona altamente eficaz disponível.
    • Injeção (por exemplo, medroxiprogesterona) combinada com um método de barreira conforme descrito acima.
    • Adesivo (por exemplo, sistema transdérmico de norelgestromina ou etinilestradiol) combinado com um método de barreira conforme descrito acima.
    • Implantes (liberadores de etonorgestrel) combinados com um método de barreira conforme descrito acima.
    • Dispositivo intravaginal (por exemplo, liberador de etinilestradiol ou etonogestrel) combinado com um método de barreira conforme descrito acima.
    • Sistema intrauterino (liberação de levonorgestrel) combinado com um método de barreira conforme descrito acima.

    Além de usar uma forma de contracepção altamente eficaz combinada com um método de barreira, as pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez sérico negativo na triagem (dentro de 7 dias após o início do tratamento) e não devem estar amamentando.

13. Homens não estéreis, que não são sexualmente abstinentes e pretendem ser sexualmente ativos com uma mulher com potencial para engravidar, devem usar preservativo desde o início do estudo e até 16 semanas após a última dose do tratamento, ou devem praticar abstinência total* ** pela duração total do tratamento do estudo e pelo menos 3 meses após a última dose do tratamento do estudo. A abstinência periódica, o método do ritmo e o método de abstinência não são métodos de contracepção aceitáveis. As parceiras com potencial para engravidar devem considerar o uso de pelo menos um método contraceptivo descrito acima. Se a parceira estiver grávida, os participantes do sexo masculino devem usar preservativo e espermicida.

    • A abstinência total/verdadeira é definida como um paciente que se abstém de qualquer forma de relação sexual, e isso está de acordo com seu estilo de vida habitual e/ou preferido.

Nota: Os participantes não devem doar sangue ou componentes sanguíneos durante a participação neste estudo e até 3 meses após a última dose da intervenção do estudo.

Critério de exclusão:

Critérios gerais de exclusão para todas as peças

1. Malignidade anterior nos 2 anos anteriores, exceto para cânceres localmente curáveis ​​que foram curados, como câncer de pele de células basais ou escamosas ou carcinoma in situ do colo do útero, mama ou bexiga.

2. Malignidade central primária conhecida ou metástase(s) sintomática(s) do sistema nervoso central.

   Nota: Pacientes com metástases cerebrais estáveis ​​e previamente tratadas podem participar se os sintomas neurológicos tiverem desaparecido, os pacientes estiverem sem esteróides por pelo menos 7 dias e não houver evidência de progressão da doença por imagem por pelo menos 2 semanas antes da primeira dose do estudo tratamento.

3. Doença não controlada, intercorrente significativa ou recente, incluindo, entre outras, as seguintes condições cardíacas:

   1. Qualquer arritmia cardíaca instável dentro de 6 meses antes da inscrição
   2. Prolongamento do intervalo QT (QTcF) corrigido por Fridericia definido como >450 ms para homens e >470 ms para mulheres

   3. Histórico de qualquer uma das seguintes condições cardiovasculares dentro de 6 meses após a inscrição:

      • angioplastia cardíaca ou stent, infarto do miocárdio, angina instável, artéria coronária
      • cirurgia de enxerto de bypass, doença vascular periférica sintomática, insuficiência cardíaca congestiva classe III ou IV, conforme definido pela New York Heart Association.
4. Grande intervenção cirúrgica dentro de 28 dias antes da administração do medicamento do estudo, ou uma necessidade antecipada de grande cirurgia durante o estudo.
5. Infecções agudas ou crônicas significativas.
6. Qualquer condição psiquiátrica que impeça a compreensão ou prestação de consentimento informado.
7. Tratamento com indutores fortes do citocromo P450 (CYP450) subtipo 3A4 (CYP3A4) (incluindo erva de São João) e inibidores (incluindo suco de toranja) dentro de 7 dias após a primeira dose do medicamento do estudo.
8. Tratamento com fortes inibidores do subtipo 2D6 (CYP2D6) do CYP450 dentro de 7 dias após a primeira dose do medicamento do estudo.
9. Radioterapia dentro de 4 semanas antes do início do medicamento do estudo. A radioterapia paliativa para controle sintomático é aceitável se concluída pelo menos 2 semanas antes da administração do medicamento do estudo e nenhuma radioterapia adicional para a mesma lesão for planejada.
10. Condições médicas subjacentes (como doenças sistêmicas graves ou não controladas, incluindo hipertensão não controlada, transplante renal e doenças hemorrágicas ativas), para as quais, na opinião do investigador, a administração do medicamento do estudo será perigosa ou obscurecerá a interpretação da determinação de toxicidade ou EAs.
11. Histórico de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante a qualquer um dos compostos em estudo.
12. História conhecida de abuso de álcool ou drogas.
13. Incapacidade legal ou capacidade legal limitada.
14. Incapacidade de engolir medicamentos orais (cápsulas e comprimidos) sem mastigar, quebrar, esmagar, abrir ou alterar a formulação do produto. Os pacientes não devem ter doenças gastrointestinais (como náuseas e vômitos refratários, doença gastrointestinal crônica ou ressecção intestinal significativa anterior que impeça a absorção, distribuição, metabolismo ou excreção adequados de IACS-6274 e capivasertib, que são agentes orais.
15. Pacientes que não desejam cumprir os requisitos do protocolo relacionados à parte atribuída.
16. Qualquer outra doença, achado de exame físico ou achado de laboratório clínico que, na opinião do investigador, dê suspeita razoável de uma doença ou condição que contraindique o uso de um medicamento em investigação, pode afetar a interpretação dos resultados, tornando o paciente de alto risco de complicações do tratamento ou interfere na obtenção do consentimento informado.

Critérios de Exclusão Específicos da Parte B (Escalonamento de Dose e Expansão de Dose):

(B1) Reações graves conhecidas de hipersensibilidade a anticorpos monoclonais, qualquer história de anafilaxia ou asma não controlada (ou seja, três ou mais características de asma parcialmente controlada).

(B2) O paciente tem hipersensibilidade conhecida aos componentes ou excipientes do paclitaxel ou bevacizumabe.

(B3) O paciente tem história de obstrução intestinal, incluindo doença suboclusiva, relacionada à doença de base e história de fístula abdominal, perfuração gastrointestinal ou abscessos intra-abdominais. Evidência de envolvimento reto-sigmóide por exame pélvico ou envolvimento intestinal na tomografia computadorizada ou sintomas clínicos de obstrução intestinal.

(B4) O paciente tem proteinúria, conforme demonstrado pela relação proteína:creatinina na urina ≥1,0 ​​na triagem ou vareta de urina para proteinúria ≥2 (pacientes que descobriram ter ≥2 proteinúria na vareta no início do estudo devem ser submetidos à coleta de urina de 24 horas e devem demonstrar <2 g de proteína em 24 horas para ser elegível).

(B5) O paciente apresenta maior risco de sangramento devido a condições concomitantes (por exemplo, lesões graves ou cirurgia nos últimos 28 dias antes do início do tratamento do estudo, história de acidente vascular cerebral hemorrágico, ataque isquêmico transitório, hemorragia subaracnoide ou hemorragia clinicamente significativa dentro do últimos 3 meses).

(B6) O paciente tem doença cardiovascular clinicamente significativa (por exemplo, anormalidades significativas da condução cardíaca, hipertensão não controlada, infarto do miocárdio, arritmia cardíaca ou angina instável, insuficiência cardíaca congestiva grau 2 ou superior da New York Heart Association, arritmia cardíaca grave que requer medicação, grau 2 ou maior doença vascular periférica e história de acidente vascular cerebral [AVC]) dentro de 6 meses após a inscrição. (B7) O paciente tem neuropatia periférica pré-existente que é Grau ≥2 pelos critérios da versão 4 dos Critérios Comuns de Terminologia para Eventos Adversos (CTCAE).

(B8) O paciente requer paracentese 2 semanas antes da inscrição no estudo