En fase Ib-sikkerhedsindledning, efterfulgt af fase II-forsøg med ADG106 i kombination med neoadjuverende kemoterapi ved HER2 negativ brystkræft

Inklusionskriterier:

Patienter må kun inkluderes i undersøgelsen, hvis de opfylder alle følgende kriterier:

1. Alle patienter skal underskrive et informeret samtykke i overensstemmelse med lokale institutionelle retningslinjer.
2. 18 år og derover.
3. Estimeret forventet levetid på mindst 12 uger.
4. Er kommet sig over akut toksicitet fra tidligere anti-cancerbehandlinger (fase Ib).

5. a) Fase Ib: Patienter med histologisk eller cytologisk bekræftede fremskredne eller metastatiske solide tumorer, som har radiologiske tegn på progressiv sygdom ved start af studiet, og som vurderes at have gavn af enten dosistæt doxorubicin/cyclophosphamid eller ugentlig paclitaxel.

   • Der er ingen øvre grænse for antallet af tidligere behandlinger, forudsat at alle inklusions-/udelukkelseskriterier er opfyldt. Hormonablationsbehandling betragtes som en kur mod kræft. Strålebehandling og kirurgi betragtes ikke som anti-kræftregimer.
   • Forudgående modtagelse af immunterapi er tilladt. b) Fase II: Ubehandlede stadium I-III HER2 negative brystkræftpatienter, som er planlagt til neoadjuverende kemoterapi efterfulgt af endelig brystkræftkirurgi.
6. Målbar sygdom ved RECIST 1.1-kriterier.
7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0-1.
8. Venstre ventrikulær ejektionsfraktion på ≥ 50 % for kohorte 1 i fase Ib og alle patienter i fase II.

9. Tilstrækkelig knoglemarvsfunktion og organfunktion inden for 2 uger efter undersøgelsesbehandling.

   1. Tilstrækkelig hæmatologisk funktion defineret som:

      • Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
      • Blodplader ≥ 100 x 109/L
      • Hæmoglobin ≥ 9 x 109/L

   2. Tilstrækkelig leverfunktion defineret som:

      • Bilirubin < 1,5 gange den øvre grænse for normal (ULN)
      • ALT eller ASAT < 2,5 gange ULN (eller < 5 gange ULN med tilstedeværelse af levermetastaser)

   3. Tilstrækkelig nyrefunktion defineret som:

      - Beregnet kreatininclearance på ≥ 60 ml/min, beregnet ved hjælp af formlen for Cockroft og Gault: (140-alder) x masse (kg)/(72 x kreatinin mg/dL); gange med 0,85 hvis hun er.

   4. Tilstrækkelig koagulationsfunktion defineret som:

      • Aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) ≤1,5 ​​x ULN
      • International normaliseret ratio (INR) ≤1,5 ​​x ULN (undtagelse: INR 2 til ≤3 x ULN er acceptabel for patienter på warfarin-antikoagulation
10. Patienter med reproduktionspotentiale skal anvende en godkendt præventionsmetode, hvis det er relevant (f.eks. intrauterin anordning, p-piller eller barriereanordning) under og i tre måneder efter undersøgelsen. Kvinder med den fødedygtige alder skal have en negativ serumgraviditetstest inden for 7 dage før tilmelding til studiet.
11. I stand til at overholde undersøgelsesrelaterede procedurer.

Ekskluderingskriterier:

Patienter vil blive udelukket fra undersøgelsen af ​​en af ​​følgende årsager:

1. Behandling inden for de sidste 30 dage med ethvert forsøgslægemiddel.
2. Samtidig administration af enhver anden tumorterapi, herunder cytotoksisk kemoterapi, hormonbehandling og immunterapi.
3. Større operation inden for 28 dage efter administration af studielægemidlet.
4. Aktiv infektion, der efter investigatorens opfattelse ville kompromittere patientens evne til at tolerere terapi.
5. Alvorlige samtidige lidelser, som ville kompromittere patientens sikkerhed eller kompromittere patientens evne til at fuldføre undersøgelsen, efter investigatorens skøn.
6. Aktiv, kendt eller mistænkt autoimmun sygdom. Personer med type I-diabetes mellitus, hypothyroidisme, der kun kræver hormonudskiftning, hudlidelser (såsom vitiligo, psoriasis eller alopeci), der ikke kræver systemisk behandling, eller tilstande, der ikke forventes at gentage sig uden en ekstern trigger, har tilladelse til at tilmelde sig.
7. Personer med en tilstand, der kræver systemisk behandling med enten kortikosteroider (>10 mg dagligt prednisonækvivalent) eller anden immunsuppressiv medicin inden for 14 dage efter randomisering. Inhalerede eller topiske steroider og binyresubstitutionssteroid >10 mg dagligt prednisonækvivalent er tilladt i fravær af aktiv autoimmun sygdom.
8. Personer med interstitiel lungesygdom, der er symptomatisk eller kan interferere med påvisning eller håndtering af formodet lægemiddelrelateret pulmonal toksicitet.
9. Kendt historie med testning positiv for humant immundefektvirus (HIV) eller kendt erhvervet immundefektsyndrom (AIDS).

10. Aktiv hepatitis B (positivt hepatitis B overfladeantigen [HBsAg]) eller HCV (hepatitis C virus) [positivt HCV RNA])

    1. Patienter med tidligere HBV-infektion eller løst HBV-infektion (defineret som tilstedeværelsen af ​​hepatitis B-kerneantistof [HBcAb] og fravær af HBsAg) er kvalificerede. HBV-DNA skal opnås hos disse patienter før randomisering. HBV-bærere eller de patienter, der har behov for antiviral behandling, er ikke berettiget til at deltage.
    2. Patienter, der er positive for HCV-antistof, er kun kvalificerede, hvis PCR er negativ for HCV-RNA.
    3. HBV-bærere eller de personer, der modtager antiviral behandling af hepatitis B-virus eller hepatitis C, er ikke kvalificerede.
11. Graviditet.
12. Amning.
13. Anden primær malignitet, der er klinisk påviselig på tidspunktet for overvejelse for studietilmelding. Undtagelsen er patienter i fase II med to eller flere primære invasive brystkræftformer, der både er HER2-negative, og hvor begge kræftformer er modtagelige for gentagen biopsi. I dette tilfælde vil hver tumor blive biopsieret og vurderet separat for behandlingsrespons.
14. Symptomatiske hjernemetastaser.
15. Anamnese med betydelig neurologisk eller mental lidelse, herunder anfald eller demens.
16. Ude af stand til at overholde undersøgelsesprocedurer.
17. Fase II kohorte: Forudgående behandling for lokalt fremskreden eller metastatisk brystkræft.
18. Patienter med kendte underliggende hæmoglobinopatier (f.eks. thalassæmi). Bemærk: Patienter uden kendte hæmoglobinopatier behøver ikke specifikt at blive screenet for hæmoglobinopatier i mangel af klinisk mistanke).
19. Anamnese med livstruende overfølsomhed eller kendt for at være allergisk over for proteinlægemidler eller rekombinante proteiner eller ingredienser indeholdt i ADG106 lægemiddelformuleringen (ravsyre, arginin, polysorbat 80 og saltsyre).
20. Perifer neuropati grad ≥2.
21. Behandlinger med levende viral vaccine inden for 4 uger før den første dosis af undersøgelseslægemidlet.