Úvodní fáze bezpečnosti fáze Ib, po níž následovala fáze II studie ADG106 v kombinaci s neoadjuvantní chemoterapií u HER2 negativního karcinomu prsu

Kritéria pro zařazení:

Pacienti mohou být zařazeni do studie pouze tehdy, pokud splňují všechna následující kritéria:

1. Všichni pacienti musí podepsat informovaný souhlas v souladu s místními institucionálními směrnicemi.
2. 18 let a více.
3. Předpokládaná délka života minimálně 12 týdnů.
4. Vyléčil se z akutní toxicity z předchozích protirakovinných terapií (fáze Ib).

5. a) Fáze Ib: Pacienti s histologicky nebo cytologicky potvrzenými pokročilými nebo metastazujícími solidními nádory, kteří mají radiologický důkaz progresivního onemocnění při vstupu do studie, u nichž se předpokládá, že budou mít pravděpodobně prospěch buď z dávkovaného doxorubicinu/cyklofosfamidu nebo z týdenního paklitaxelu.

   • Neexistuje žádný horní limit pro počet předchozích ošetření za předpokladu, že jsou splněna všechna kritéria pro zařazení/vyloučení. Hormonální ablační terapie je považována za protirakovinný režim. Radiační terapie a chirurgie nejsou považovány za protirakovinné režimy.
   • Předchozí příjem imunoterapie je povolen. b) Fáze II: Neléčené pacientky s HER2 negativním karcinomem prsu stadia I-III, u kterých je plánována neoadjuvantní chemoterapie s následnou definitivní operací karcinomu prsu.
6. Měřitelné onemocnění podle kritérií RECIST 1.1.
7. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.
8. Ejekční frakce levé komory ≥ 50 % pro kohortu 1 ve fázi Ib a všechny pacienty ve fázi II.

9. Adekvátní funkce kostní dřeně a funkce orgánů během 2 týdnů po studijní léčbě.

   1. Adekvátní hematologická funkce definovaná jako:

      • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 x 109/l
      • Krevní destičky ≥ 100 x 109/l
      • Hemoglobin ≥ 9 x 109/l

   2. Přiměřená funkce jater definovaná jako:

      • Bilirubin < 1,5násobek horní hranice normálu (ULN)
      • ALT nebo AST < 2,5krát ULN (nebo < 5krát ULN s přítomností jaterních metastáz)

   3. Přiměřená funkce ledvin definovaná jako:

      - Vypočtená clearance kreatininu ≥ 60 ml/min, vypočtená pomocí vzorce Cockrofta a Gaulta: (140-věk) x hmotnost (kg)/(72 x kreatinin mg/dl); vynásobte 0,85, pokud jsou ženy.

   4. Adekvátní koagulační funkce definovaná jako:

      • Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) ≤1,5 ​​x ULN
      • Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤ 1,5 x ULN (Výjimka: INR 2 až ≤ 3 x ULN je přijatelný pro pacienty na warfarinové antikoagulaci
10. Pacientky s reprodukčním potenciálem musí během studie a tři měsíce po ní používat schválenou metodu antikoncepce, pokud je to vhodné (např. nitroděložní tělísko, antikoncepční pilulky nebo bariérové ​​zařízení). Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru do 7 dnů před zařazením do studie.
11. Schopnost dodržovat postupy související se studiem.

Kritéria vyloučení:

Pacienti budou ze studie vyloučeni z některého z následujících důvodů:

1. Léčba v průběhu posledních 30 dnů jakýmkoli hodnoceným lékem.
2. Současné podávání jakékoli jiné nádorové terapie, včetně cytotoxické chemoterapie, hormonální terapie a imunoterapie.
3. Velký chirurgický zákrok do 28 dnů od podání studovaného léku.
4. Aktivní infekce, která by podle názoru zkoušejícího ohrozila schopnost pacienta tolerovat terapii.
5. Závažné doprovodné poruchy, které by ohrozily bezpečnost pacienta nebo ohrozily pacientovu schopnost dokončit studii, podle uvážení zkoušejícího.
6. Aktivní, známé nebo suspektní autoimunitní onemocnění. Subjekty s diabetes mellitus typu I, hypotyreózou vyžadující pouze hormonální substituci, kožními poruchami (jako je vitiligo, psoriáza nebo alopecie) nevyžadující systémovou léčbu nebo stavy, u kterých se neočekává, že se budou opakovat bez vnějšího spouštěče, se mohou zapsat.
7. Subjekty se stavem vyžadujícím systémovou léčbu buď kortikosteroidy (>10 mg denního ekvivalentu prednisonu) nebo jinými imunosupresivními léky do 14 dnů od randomizace. Inhalační nebo topické steroidy a adrenální substituční steroid >10 mg denního ekvivalentu prednisonu jsou povoleny v nepřítomnosti aktivního autoimunitního onemocnění.
8. Subjekty s intersticiální plicní nemocí, která je symptomatická nebo může interferovat s detekcí nebo léčbou podezření na plicní toxicitu související s léčivem.
9. Známá historie pozitivního testování na virus lidské imunodeficience (HIV) nebo známý syndrom získané imunodeficience (AIDS).

10. Aktivní hepatitida B (pozitivní povrchový antigen hepatitidy B [HBsAg]) nebo HCV (virus hepatitidy C) [pozitivní HCV RNA])

    1. Pacienti s prodělanou infekcí HBV nebo vyléčenou infekcí HBV (definovanou jako přítomnost základní protilátky proti hepatitidě B [HBcAb] a nepřítomnost HBsAg) jsou způsobilí. U těchto pacientů musí být před randomizací získána HBV DNA. Přenašeči HBV nebo pacienti vyžadující antivirovou léčbu se nemohou zúčastnit.
    2. Pacienti pozitivní na HCV protilátku jsou způsobilí pouze v případě, že je PCR negativní na HCV RNA.
    3. Přenašeči HBV nebo ti jedinci, kteří dostávají antivirovou léčbu viru hepatitidy B nebo hepatitidy C, nejsou způsobilí.
11. Těhotenství.
12. Kojení.
13. Druhá primární malignita, která je klinicky detekovatelná v době zvažování zařazení do studie. Výjimkou jsou pacientky ve fázi II se dvěma nebo více primárními invazivními karcinomy prsu, které jsou oba HER2 negativní a kde jsou oba karcinomy přístupné opakované biopsii. V tomto případě bude každý nádor podroben biopsii a samostatně hodnocena na odpověď na léčbu.
14. Symptomatické metastázy v mozku.
15. Anamnéza významné neurologické nebo duševní poruchy, včetně záchvatů nebo demence.
16. Nelze dodržet studijní postupy.
17. Kohorta fáze II: Předchozí léčba lokálně pokročilého nebo metastatického karcinomu prsu.
18. Pacienti se známými základními hemoglobinopatiemi (např. talasémie). Poznámka: pacienti bez známých hemoglobinopatií nemusí být konkrétně vyšetřováni na hemoglobinopatie, pokud neexistuje klinické podezření).
19. Život ohrožující přecitlivělost v anamnéze nebo alergická reakce na proteinová léčiva nebo rekombinantní proteiny nebo jakékoli složky obsažené ve formulaci léčiva ADG106 (kyselina jantarová, arginin, polysorbát 80 a kyselina chlorovodíková).
20. Stupeň periferní neuropatie ≥2.
21. Terapie živou virovou vakcínou během 4 týdnů před první dávkou studovaného léku.