Un lead-in di sicurezza di fase Ib, seguito da uno studio di fase II di ADG106 in combinazione con chemioterapia neoadiuvante nel carcinoma mammario HER2 negativo

Criterio di inclusione:

I pazienti possono essere inclusi nello studio solo se soddisfano tutti i seguenti criteri:

1. Tutti i pazienti devono firmare un consenso informato in conformità con le linee guida istituzionali locali.
2. 18 anni e oltre.
3. Aspettativa di vita stimata di almeno 12 settimane.
4. Si è ripreso da tossicità acute da precedenti terapie antitumorali (fase Ib).

5. a) Fase Ib: Pazienti con tumori solidi avanzati o metastatici confermati istologicamente o citologicamente che hanno evidenza radiologica di malattia progressiva all'ingresso nello studio che si ritiene possano trarre beneficio dalla doxorubicina/ciclofosfamide a dosi elevate o dal paclitaxel settimanale.

   • Non esiste un limite massimo al numero di trattamenti precedenti, a condizione che tutti i criteri di inclusione/esclusione siano soddisfatti. La terapia di ablazione ormonale è considerata un regime antitumorale. La radioterapia e la chirurgia non sono considerate regimi antitumorali.
   • È consentito il ricevimento preventivo dell'immunoterapia. b) Fase II: Pazienti con carcinoma mammario HER2 negativo allo stadio I-III non trattati che sono programmati per chemioterapia neoadiuvante seguita da intervento chirurgico definitivo per carcinoma mammario.
6. Malattia misurabile secondo i criteri RECIST 1.1.
7. Stato delle prestazioni dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) di 0-1.
8. Frazione di eiezione ventricolare sinistra ≥ 50% per la coorte 1 in fase Ib e tutti i pazienti in fase II.

9. Adeguata funzionalità del midollo osseo e funzionalità degli organi entro 2 settimane dal trattamento in studio.

   1. Adeguata funzione ematologica definita come:

      • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
      • Piastrine ≥ 100 x 109/L
      • Emoglobina ≥ 9 x 109/L

   2. Adeguata funzionalità epatica definita come:

      • Bilirubina < 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN)
      • ALT o AST < 2,5 volte ULN (o < 5 volte ULN con presenza di metastasi epatiche)

   3. Adeguata funzionalità renale definita come:

      - Clearance della creatinina calcolata di ≥ 60 ml/min, calcolata utilizzando la formula di Cockroft e Gault: (140-Età) x Massa (kg)/(72 x creatinina mg/dL); moltiplicare per 0,85 se femmina.

   4. Adeguata funzione della coagulazione definita come:

      • Tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) ≤1,5 ​​x ULN
      • Rapporto normalizzato internazionale (INR) ≤1,5 ​​x ULN (Eccezione: INR da 2 a ≤3 x ULN è accettabile per i pazienti in terapia anticoagulante con warfarin
10. I pazienti con potenziale riproduttivo devono utilizzare un metodo contraccettivo approvato, se appropriato (ad esempio, dispositivo intrauterino, pillola anticoncezionale o dispositivo di barriera) durante e per tre mesi dopo lo studio. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo entro 7 giorni prima dell'arruolamento nello studio.
11. In grado di rispettare le procedure relative allo studio.

Criteri di esclusione:

I pazienti saranno esclusi dallo studio per uno dei seguenti motivi:

1. Trattamento negli ultimi 30 giorni con qualsiasi farmaco sperimentale.
2. Somministrazione concomitante di qualsiasi altra terapia antitumorale, inclusa la chemioterapia citotossica, la terapia ormonale e l'immunoterapia.
3. Intervento chirurgico maggiore entro 28 giorni dalla somministrazione del farmaco oggetto dello studio.
4. Infezione attiva che a giudizio dello sperimentatore comprometterebbe la capacità del paziente di tollerare la terapia.
5. Gravi disturbi concomitanti che potrebbero compromettere la sicurezza del paziente o compromettere la capacità del paziente di completare lo studio, a discrezione dello sperimentatore.
6. Malattia autoimmune attiva, nota o sospetta. Possono iscriversi soggetti con diabete mellito di tipo I, ipotiroidismo che richieda solo sostituzione ormonale, disturbi della pelle (come vitiligine, psoriasi o alopecia) che non richiedono trattamento sistemico o condizioni che non si prevede recidiveranno in assenza di un fattore scatenante esterno.
7. - Soggetti con una condizione che richiede un trattamento sistemico con corticosteroidi (> 10 mg al giorno di prednisone equivalente) o altri farmaci immunosoppressori entro 14 giorni dalla randomizzazione. Gli steroidi per via inalatoria o topica e gli steroidi surrenalici sostitutivi >10 mg giornalieri equivalenti di prednisone sono consentiti in assenza di malattia autoimmune attiva.
8. Soggetti con malattia polmonare interstiziale che è sintomatica o può interferire con il rilevamento o la gestione della sospetta tossicità polmonare correlata al farmaco.
9. Storia nota di positività al test per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o sindrome da immunodeficienza acquisita nota (AIDS).

10. Epatite B attiva (antigene di superficie dell'epatite B positivo [HBsAg]) o HCV (virus dell'epatite C) [RNA dell'HCV positivo])

    1. I pazienti con pregressa infezione da HBV o infezione da HBV risolta (definita come presenza di anticorpi core dell'epatite B [HBcAb] e assenza di HBsAg) sono idonei. L'HBV DNA deve essere ottenuto in questi pazienti prima della randomizzazione. I portatori di HBV o quei pazienti che richiedono una terapia antivirale non possono partecipare.
    2. I pazienti positivi per l'anticorpo HCV sono idonei solo se la PCR è negativa per l'RNA dell'HCV.
    3. I portatori di HBV o quei soggetti che ricevono un trattamento antivirale del virus dell'epatite B o dell'epatite C non sono idonei.
11. Gravidanza.
12. Allattamento al seno.
13. Secondo tumore maligno primario clinicamente rilevabile al momento dell'esame per l'arruolamento nello studio. L'eccezione sono le pazienti in fase II con due o più tumori mammari invasivi primari che sono entrambi HER2 negativi e in cui entrambi i tumori sono suscettibili di biopsia ripetuta. In questo caso, ogni tumore verrà sottoposto a biopsia e valutato separatamente per la risposta al trattamento.
14. Metastasi cerebrali sintomatiche.
15. Storia di disturbi neurologici o mentali significativi, comprese convulsioni o demenza.
16. Incapace di rispettare le procedure di studio.
17. Coorte di fase II: trattamento precedente per carcinoma mammario localmente avanzato o metastatico.
18. Pazienti con emoglobinopatie sottostanti note (ad esempio, talassemia). Nota: i pazienti senza emoglobinopatie note non necessitano specificamente di screening per le emoglobinopatie in assenza di sospetto clinico).
19. Storia di ipersensibilità pericolosa per la vita o nota per essere allergica a farmaci proteici o proteine ​​​​ricombinanti o qualsiasi ingrediente contenuto nella formulazione del farmaco ADG106 (acido succinico, arginina, polisorbato 80 e acido cloridrico).
20. Grado di neuropatia periferica ≥2.
21. Terapie con vaccini virali vivi entro 4 settimane prima della prima dose del farmaco in studio.