Ein Phase-Ib-Sicherheits-Lead-in, gefolgt von einer Phase-II-Studie mit ADG106 in Kombination mit neoadjuvanter Chemotherapie bei HER2-negativem Brustkrebs

Einschlusskriterien:

Patienten können nur dann in die Studie aufgenommen werden, wenn sie alle folgenden Kriterien erfüllen:

1. Alle Patienten müssen eine Einverständniserklärung gemäß den lokalen institutionellen Richtlinien unterzeichnen.
2. 18 Jahre und älter.
3. Geschätzte Lebenserwartung von mindestens 12 Wochen.
4. Hat sich von akuten Toxizitäten früherer Krebstherapien erholt (Phase Ib).

5. a) Phase Ib: Patienten mit histologisch oder zytologisch bestätigten fortgeschrittenen oder metastasierten soliden Tumoren, die bei Eintritt in die Studie radiologische Hinweise auf eine fortschreitende Erkrankung haben und die wahrscheinlich entweder von Doxorubicin/Cyclophosphamid in hoher Dosis oder wöchentlichem Paclitaxel profitieren werden.

   • Es gibt keine Obergrenze für die Anzahl der vorherigen Behandlungen, sofern alle Einschluss-/Ausschlusskriterien erfüllt sind. Die Hormonablationstherapie gilt als Anti-Krebs-Therapie. Strahlentherapie und Operation gelten nicht als Anti-Krebs-Therapien.
   • Der vorherige Erhalt einer Immuntherapie ist zulässig. b) Phase II: Unbehandelte HER2-negative Brustkrebspatientinnen im Stadium I–III, für die eine neoadjuvante Chemotherapie mit anschließender definitiver Brustkrebsoperation geplant ist.
6. Messbare Krankheit nach RECIST 1.1-Kriterien.
7. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0-1.
8. Linksventrikuläre Ejektionsfraktion von ≥ 50 % für Kohorte 1 in Phase Ib und alle Patienten in Phase II.

9. Angemessene Knochenmarkfunktion und Organfunktion innerhalb von 2 Wochen der Studienbehandlung.

   1. Angemessene hämatologische Funktion definiert als:

      • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 x 109/l
      • Blutplättchen ≥ 100 x 109/l
      • Hämoglobin ≥ 9 x 109/l

   2. Angemessene Leberfunktion definiert als:

      • Bilirubin < 1,5-fache Obergrenze des Normalwerts (ULN)
      • ALT oder AST < 2,5-mal ULN (oder < 5-mal ULN bei Vorhandensein von Lebermetastasen)

   3. Angemessene Nierenfunktion definiert als:

      - Berechnete Kreatinin-Clearance von ≥ 60 ml/min, berechnet nach der Formel von Cockroft und Gault: (140-Alter) x Masse (kg)/(72 x Kreatinin mg/dL); bei Frauen mit 0,85 multiplizieren.

   4. Ausreichende Gerinnungsfunktion definiert als:

      • Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) ≤ 1,5 x ULN
      • International Normalised Ratio (INR) ≤ 1,5 x ULN (Ausnahme: INR 2 bis ≤ 3 x ULN ist für Patienten unter Warfarin-Antikoagulation akzeptabel
10. Patientinnen mit gebärfähigem Potenzial müssen während und für drei Monate nach der Studie gegebenenfalls eine zugelassene Verhütungsmethode anwenden (z. B. Intrauterinpessar, Antibabypille oder Barrierevorrichtung). Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 7 Tagen vor Studieneinschluss einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben.
11. Kann studienbezogene Verfahren einhalten.

Ausschlusskriterien:

Patienten werden aus einem der folgenden Gründe von der Studie ausgeschlossen:

1. Behandlung innerhalb der letzten 30 Tage mit einem Prüfpräparat.
2. Gleichzeitige Verabreichung einer anderen Tumortherapie, einschließlich zytotoxischer Chemotherapie, Hormontherapie und Immuntherapie.
3. Größere Operation innerhalb von 28 Tagen nach Verabreichung des Studienmedikaments.
4. Aktive Infektion, die nach Ansicht des Prüfarztes die Fähigkeit des Patienten, die Therapie zu tolerieren, beeinträchtigen würde.
5. Schwerwiegende Begleiterkrankungen, die die Sicherheit des Patienten gefährden oder die Fähigkeit des Patienten beeinträchtigen würden, die Studie abzuschließen, nach Ermessen des Prüfarztes.
6. Aktive, bekannte oder vermutete Autoimmunerkrankung. Probanden mit Typ-I-Diabetes mellitus, Hypothyreose, die nur einen Hormonersatz erfordern, Hauterkrankungen (wie Vitiligo, Psoriasis oder Alopezie), die keine systemische Behandlung erfordern, oder Erkrankungen, die ohne externen Auslöser voraussichtlich nicht wieder auftreten, dürfen sich anmelden.
7. Patienten mit einer Erkrankung, die innerhalb von 14 Tagen nach der Randomisierung eine systemische Behandlung mit Kortikosteroiden (> 10 mg täglich Prednisonäquivalent) oder anderen immunsuppressiven Medikamenten erfordert. Inhalative oder topische Steroide und Nebennierenersatzsteroide > 10 mg Prednisonäquivalent pro Tag sind erlaubt, wenn keine aktive Autoimmunerkrankung vorliegt.
8. Patienten mit interstitieller Lungenerkrankung, die symptomatisch ist oder die Erkennung oder Behandlung einer vermuteten arzneimittelbedingten Lungentoxizität beeinträchtigen kann.
9. Bekannte Vorgeschichte positiver Tests auf das humane Immunschwächevirus (HIV) oder bekanntes erworbenes Immunschwächesyndrom (AIDS).

10. Aktive Hepatitis B (positives Hepatitis-B-Oberflächenantigen [HBsAg]) oder HCV (Hepatitis-C-Virus) [positive HCV-RNA])

    1. Patienten mit früherer HBV-Infektion oder abgeklungener HBV-Infektion (definiert als Vorhandensein von Hepatitis-B-Kernantikörpern [HBcAb] und Fehlen von HBsAg) sind teilnahmeberechtigt. Bei diesen Patienten muss vor der Randomisierung HBV-DNA gewonnen werden. HBV-Träger oder Patienten, die eine antivirale Therapie benötigen, sind von der Teilnahme ausgeschlossen.
    2. Patienten, die positiv auf HCV-Antikörper sind, kommen nur in Frage, wenn die PCR für HCV-RNA negativ ist.
    3. HBV-Träger oder Personen, die eine antivirale Behandlung des Hepatitis-B-Virus oder Hepatitis-C erhalten, sind nicht teilnahmeberechtigt.
11. Schwangerschaft.
12. Stillen.
13. Zweite primäre Malignität, die zum Zeitpunkt der Prüfung für den Studieneinschluss klinisch nachweisbar ist. Die Ausnahme bilden Patientinnen in Phase II mit zwei oder mehr primären invasiven Brustkrebserkrankungen, die beide HER2-negativ sind und bei denen beide Krebsarten für eine wiederholte Biopsie geeignet sind. In diesem Fall wird jeder Tumor biopsiert und separat auf das Ansprechen auf die Behandlung untersucht.
14. Symptomatische Hirnmetastasen.
15. Vorgeschichte einer signifikanten neurologischen oder psychischen Störung, einschließlich Anfällen oder Demenz.
16. Studienverfahren nicht einhalten können.
17. Phase-II-Kohorte: Vorherige Behandlung von lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs.
18. Patienten mit bekannter zugrunde liegender Hämoglobinopathie (z. B. Thalassämie). Hinweis: Patienten ohne bekannte Hämoglobinopathien müssen ohne klinischen Verdacht nicht speziell auf Hämoglobinopathien untersucht werden).
19. Vorgeschichte einer lebensbedrohlichen Überempfindlichkeit oder bekanntermaßen allergisch gegen Proteinarzneimittel oder rekombinante Proteine ​​oder andere in der ADG106-Arzneimittelformulierung enthaltene Inhaltsstoffe (Bernsteinsäure, Arginin, Polysorbat 80 und Salzsäure).
20. Periphere Neuropathie Grad ≥2.
21. Virale Lebendimpfstofftherapien innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.