Xylitol-baseret næsespray til COVID-19-behandling

1. BAGGRUND OG RATIONALE

I kølvandet på Corona-sygdommen 2019 (COVID-19)-pandemien har verdensomspændende sundhedsvæsen udviklet sig hurtigt som reaktion. Svært akut respiratorisk syndrom coronavirus 2 (SARS-CoV-2) er en ny virus, der er ansvarlig for COVID-19, som i den mest alvorlige ende af sygdomsspektret kan kræve hospitalsindlæggelse eller intensivafdeling. Forebyggende foranstaltninger tages i øjeblikket med adskillige vaccinationsprogrammer over hele verden. Der er dog på nuværende tidspunkt ingen etableret behandling for mild COVID-19-infektion, det vil sige symptomatisk infektion, der ikke kræver indlæggelse, hvilket udgør en betydelig andel af tilfældene. Xylitol har vist lovende resultater i bekæmpelsen af ​​SARS-CoV-2 in vitro, og denne undersøgelse har til formål at undersøge, om Xlears Xylitol-baserede næsespray har en effekt in vivo.

1.1 COVID-19-infektion SARS-CoV-2 er et enkeltstrenget RNA-virus med positiv sans, der består af fire strukturelle proteiner: Nucleocapsid (N) protein, membran (M) protein, Spike (S) protein og Envelope (E) protein . Disse strukturelle proteiner spiller en vigtig rolle i receptorbinding, transkription, replikation og samling af virussen i værtsceller (Boopathi et al., 2020). Det nasale epitel fungerer som det primære sted for SARS-CoV-2-binding til angiotensinkonverterende enzym-2 (ACE2) - receptoren, der er ansvarlig for COVID-19-infektion (Zhou et al., 2020). Med nasal transport spiller en afgørende rolle i transmissionen, kan lægemidler administreret intranasalt være en levedygtig terapeutisk mulighed (Sungnak et al., 2020).

1.2 Lægemiddel: Xylitol Xylitol er en sukkeralkohol, der stammer fra planter. Det bruges i tandlægebranchen til at forhindre plakopbygning og hæmme demineralisering af emalje ved at interferere med metabolismen af ​​Streptococcus mutans, forårsage celledød og dermed forhindre tandcaries (Janakiram et al., 2017). Xylitol demonstrerer ikke kun antimikrobiel adfærd, men kan også modulere immunitet og bidrage til sårheling (Salli et al., 2019).

1.2.1 Xylitol og luftvejsinfektioner Xylitols hæmmende virkning på Streptococcus mutans vækst har foranlediget mere forskning i dets interaktioner med andre nasopharyngeale patogener, der er ansvarlige for luftvejsinfektioner. En in vitro undersøgelse af alfa-hæmolytiske Streptococcus pneumoniae og beta-hæmolytiske Streptococci behandlet med 1 % og 5 % xylitol viste statistisk signifikant hæmning af væksten over en 24-timers inkubationsperiode (Kontiokari et al., 1999).

Et andet hold etablerede xylitols evne til at dræbe koagulase-negative Staphylococcus. 5 % xylitol administreret til 21 deltagere sammenlignet med en kontrolgruppe, der brugte en saltvandsopløsning, viste et signifikant fald i Staphylococcus-tallet fra 597 kolonidannende enheder (CFU) pr. podning til 99 CFU pr. podning (Zabner et al., 2000).

1.2.2 Xylitol og vira Xylitols hæmmende virkning på bakterier er veldokumenteret, men man ved kun lidt om dets antivirale egenskaber. Diætxylitol blev brugt til at behandle influenza A-virus in vivo. Mus, der fik en kombination af xylitol og rød ginseng, havde 100 % overlevelsesrate ved 33 mg/kg/dag af xylitol og 60 % overlevelsesrate ved 3,3 mg/kg/dag efter dag 14 med infektion versus 0 % overlevelsesrate på PBS (kontrol), rød ginseng og xylitol hver for sig. Dette tyder på en synergistisk effekt mellem xylitol og rød ginseng (Yin et al., 2014).

En undersøgelse af xylitol og dets interaktioner med human respiratorisk syncytialvirus (hRSV) blev udført i 2015. Xylitol blev testet in vitro på en hRSV-suspension og in vivo i mus. In vitro-virkningen af ​​xylitol viste fuldstændig inhibering ved koncentrationer på 3,13 mg/ml. Xylitol reducerede signifikant lungevirustitre hos mus med 3,3 mg/kg/d, der viste sig at være den mest effektive dosis (Xu et al., 2016).

1.3 Grapefrugtfrøekstrakt (GSE) Grapefrugtfrøekstrakt (GSE) er lavet af grapefrugtfrø. Det bruges som et naturligt middel på grund af dets antioxidante og antimikrobielle egenskaber (Reagor et al., 2002; Salehi et al., 2019).

1.3.1 GSE og vira GSE blev testet på flere vira for at bestemme, om det havde nogen hæmmende virkning. GSE udviste virucidal aktivitet mod aviær influenzavirus (AIV) og Newcastle disease-virus (NDV), men ikke mod infektiøs bursal disease-virus (IBDV) (Komura et al., 2019). Disse resultater kan være vigtige, da AIV og NDV er kappede vira som SARS-CoV-2, mens IBDV ikke er det (Schoeman et al., 2019). Det kunne antages, at GSE kunne udvise lignende hæmning på SARS-CoV-2.

1.4 Xlears Xylitol-baserede næsespray Xlear har udviklet og patenteret en xylitol-holdig næsespray til behandling af øvre luftvejsinfektioner. Næsesprayen består af xylitol og GSE, som giver antibakterielle egenskaber samt forhindrer viral adhæsion i næsepassagen. Undersøgelser af Xlears antivirale virkninger på SARS-CoV-2 er i øjeblikket i gang, men hypotetisk set kan en Xylitol-baseret næsespray vise sig at være en nyttig og billig behandling for COVID-19-infektion.

1.4.1 Xlear og Coronavirus Xylitol har vist sig at udvise antivirale egenskaber mod SARS-CoV-2 in vitro (Bansal et al., 2021; Ferrer et al., 2020).

USA-WAI/2020-stammen blev fremstillet og passeret i Vero 76-celler til testning med Xlear (eksperiment 2) og dets komponenter xylitol og GSE separat (eksperiment 1). GSE 0,2 % reducerede SARS-CoV-2 fra 3,67 log10 CCID50/0,1 ml til upåviselig i eksperiment 1. Xlear i virucidale assays inhiberede fuldstændigt viralt infektiøst ved varierende koncentrationer (90 %, 80 %, 50 %) og reducerede viral logaritme med 2,17 i 20 % koncentration, hvilket indikerer et dosisafhængigt respons (bilag 1) (Ferrer et al., 2020). En efterfølgende undersøgelse viste statistisk signifikant reduktion i virale titre behandlet med Xlear næsespraybehandling - 4,2 log10 CCID50/0,1mL til 1,7, en reduktion på 2,5 log10 CCID50 (Cannon et al., 2020).

En nylig privat rapport fra Dr. Cagnos team i Lausanne (april 2021) har bekræftet Xlears virusdræbende egenskaber i 2021 SARS-CoV-2-stammer. Virale stamceller blev dyrket i Vero E6-celler, der tilhørte to linjer, B1.1.7 og B1.351. Fuldstændig inhibering af viral infektivitet blev observeret i 90 %, 60 % og 20 % koncentration Xlear virucidale assays for B1.351. Viral infektivitet blev tilsvarende fuldstændig hæmmet i B1.17 ved 90 % og 60 % koncentration med en 3,06 log reduktion på 20 % illustreret i bilag 2.

Et casestudie blev udført på personer, der havde taget Xlear som behandling for COVID-19-infektion. Deltagerne skulle sprøjte ind i hvert næsebor fire gange om dagen (140 µL pr. spray). Alle individer viste forbedring i symptomer med hurtigere vendinger fra at blive positive til negative via COVID-19 revers transkriptase polymerase kædereaktion (RT-PCR) næsepodninger. Det er vigtigt, at nogle individer havde relevante komorbiditeter såsom nuværende rygestatus og fedme. Selvom det er vanskeligt at tilskrive symptomforbedring og fald i viral load til Xlears spray, giver det begrundelse for et dobbeltblindt placebokontrolleret randomiseret klinisk forsøg (Go et al., 2020).