Nosní sprej na bázi xylitolu pro léčbu COVID-19

1. SOUVISLOSTI a ODŮVODNĚNÍ

V důsledku pandemie koronavirové nemoci 2019 (COVID-19) se celosvětová zdravotní péče rychle vyvíjela. Koronavirus 2 těžkého akutního respiračního syndromu (SARS-CoV-2) je nový virus odpovědný za COVID-19, který na nejzávažnějším konci spektra onemocnění může vyžadovat hospitalizaci nebo přijetí na JIP. V současné době se po celém světě provádějí preventivní opatření v rámci řady očkovacích programů. V současné době však neexistuje žádná zavedená léčba mírné infekce COVID-19, tedy symptomatické infekce nevyžadující hospitalizaci, která tvoří významnou část případů. Xylitol prokázal slibné výsledky v boji proti SARS-CoV-2 in vitro a tato studie si klade za cíl prozkoumat, zda nosní sprej na bázi xylitolu společnosti Xlear má účinek in vivo.

1.1 Infekce COVID-19 SARS-CoV-2 je pozitivní jednovláknový RNA virus složený ze čtyř strukturních proteinů: nukleokapsidový (N) protein, membránový (M) protein, Spike (S) protein a obalový (E) protein . Tyto strukturní proteiny hrají důležitou roli ve vazbě na receptor, transkripci, replikaci a sestavení viru v hostitelských buňkách (Boopathi et al., 2020). Nosní epitel působí jako primární místo pro vazbu SARS-CoV-2 na angiotenzin konvertující enzym-2 (ACE2) – receptor zodpovědný za infekci COVID-19 (Zhou et al., 2020). Vzhledem k tomu, že nosní nosič hraje zásadní roli při přenosu, léky podávané intranazálně by mohly být životaschopnou terapeutickou možností (Sungnak et al., 2020).

1.2 Droga: Xylitol Xylitol je cukerný alkohol získaný z rostlin. Používá se v zubní profesi k prevenci usazování plaku a inhibici demineralizace skloviny tím, že zasahuje do metabolismu Streptococcus mutans, způsobuje buněčnou smrt, a tím zabraňuje vzniku zubního kazu (Janakiram et al., 2017). Xylitol nejenže vykazuje antimikrobiální chování, ale může také modulovat imunitu a přispívat k hojení ran (Salli et al., 2019).

1.2.1 Xylitol a infekce dýchacích cest Inhibiční účinek xylitolu na růst Streptococcus mutans podnítil další výzkum jeho interakcí s jinými nosohltanovými patogeny odpovědnými za infekce dýchacích cest. Studie in vitro na alfa-hemolytických Streptococcus pneumoniae a beta-hemolytických streptokokech ošetřených 1% a 5% xylitolem prokázala statisticky významnou inhibici růstu během 24hodinové inkubační doby (Kontiokari et al., 1999).

Jiný tým prokázal schopnost xylitolu zabíjet koaguláza-negativní stafylokoky. 5% xylitol podaný 21 účastníkům ve srovnání s kontrolní skupinou s použitím fyziologického roztoku ukázal významný pokles počtu Staphylococcus z 597 jednotek tvořících kolonie (CFU) na výtěr na 99 CFU na výtěr (Zabner et al., 2000).

1.2.2 Xylitol a viry Inhibiční účinky xylitolu na bakterie jsou dobře zdokumentovány, ale o jeho antivirových vlastnostech je známo jen málo. Dietní xylitol byl použit k léčbě viru chřipky A in vivo. Myši, kterým byla podávána kombinace xylitolu a červeného ženšenu, měly 100% míru přežití při 33 mg/kg/den xylitolu a 60% míru přežití při 3,3 mg/kg/den po 14. dni infekce oproti 0% míře přežití na PBS (kontrola), červený ženšen a xylitol zvlášť. To naznačuje synergický účinek mezi xylitolem a červeným ženšenem (Yin et al., 2014).

V roce 2015 byla provedena studie xylitolu a jeho interakcí s lidským respiračním syncyciálním virem (hRSV). Xylitol byl testován in vitro na suspenzi hRSV a in vivo na myších. Účinek xylitolu in vitro ukázal úplnou inhibici při koncentracích 3,13 mg/ml. Xylitol významně snížil titry plicních virů u myší s 3,3 mg/kg/den, což dokazuje nejúčinnější dávku (Xu et al., 2016).

1.3 Extrakt z grapefruitových jadérek (GSE) Extrakt z grapefruitových jadérek (GSE) se vyrábí z grapefruitových jadérek. Používá se jako přírodní lék díky svým antioxidačním a antimikrobiálním vlastnostem (Reagor et al., 2002; Salehi et al., 2019).

1.3.1 GSE a viry GSE byl testován na více virech, aby se zjistilo, zda má nějaké inhibiční účinky. GSE vykazovala virucidní aktivitu proti viru ptačí chřipky (AIV) a viru newcastleské choroby (NDV), ale ne proti viru infekční bursální choroby (IBDV) (Komura et al., 2019). Tato zjištění mohou být důležitá, protože AIV a NDV jsou obalené viry, jako je SARS-CoV-2, zatímco IBDV není (Schoeman et al., 2019). Dalo by se předpokládat, že GSE by mohla vykazovat podobnou inhibici na SARS-CoV-2.

1.4 Nosní sprej na bázi xylitolu společnosti Xlear Společnost Xlear vyvinula a patentovala nosní sprej obsahující xylitol pro léčbu infekcí horních cest dýchacích. Nosní sprej se skládá z xylitolu a GSE, které poskytují antibakteriální vlastnosti a také zabraňují virové adhezi v nosním průchodu. Studie antivirových účinků Xlearu na SARS-CoV-2 v současné době probíhají, ale hypoteticky se může nosní sprej na bázi xylitolu ukázat jako užitečná a levná léčba infekce COVID-19.

1.4.1 Xlear a koronavirus Ukázalo se, že xylitol vykazuje antivirové vlastnosti proti SARS-CoV-2 in vitro (Bansal et al., 2021; Ferrer et al., 2020).

Kmen USA-WAI/2020 byl připraven a pasážován v buňkách Vero 76 pro testování s Xlear (experiment 2) a jeho složkami xylitolem a GSE odděleně (experiment 1). GSE 0,2 % snížil SARS-CoV-2 z 3,67 log10 CCID50/0,1 ml na nedetekovatelný v experimentu 1. Xlear ve virucidních testech zcela inhiboval virovou infekci v různých koncentracích (90 %, 80 %, 50 %) a snížil virový titr o 2,17 log ve 20% koncentraci indikující odpověď závislou na dávce (příloha 1) (Ferrer et al., 2020). Následná studie prokázala statisticky významné snížení virových titrů léčených nosním sprejem Xlear – 4,2 log10 CCID50/0,1 ml na 1,7, snížení o 2,5 log10 CCID50 (Cannon et al., 2020).

Nedávná soukromá zpráva týmu doktora Cagno v Lausanne (duben 2021) potvrdila virové zabíjející vlastnosti Xlearu u kmenů SARS-CoV-2 z roku 2021. Zásoby virů byly pěstovány v buňkách Vero E6 patřících do dvou linií, B1.1.7 a B1.351. Kompletní inhibice virové infekčnosti byla pozorována v 90%, 60% a 20% virucidních testech Xlear pro B1.351. Virová infekčnost byla podobně úplně inhibována v B1.17 při 90% a 60% koncentraci s 3,06 log snížením při 20%, jak je znázorněno v dodatku 2.

Byla provedena případová studie na jednotlivcích, kteří užívali Xlear jako léčbu infekce COVID-19. Účastníci byli požádáni, aby sprej do každé nosní dírky čtyřikrát denně (140 ul na sprej). Všichni jedinci vykazovali zlepšení symptomů s rychlejším obratem z pozitivních na negativní prostřednictvím nosních výtěrů COVID-19 s reverzní transkriptázou polymerázovou řetězovou reakcí (RT-PCR). Důležité je, že někteří jedinci měli relevantní komorbidity, jako je současný stav kouření a obezita. Ačkoli je obtížné přisoudit zlepšení symptomů a snížení virové zátěže Xlearově spreji, poskytuje to zdůvodnění pro dvojitě zaslepenou, placebem kontrolovanou randomizovanou klinickou studii (Go et al., 2020).