Neusspray op basis van xylitol voor de behandeling van COVID-19

1. ACHTERGROND en RATIONALE

In de nasleep van de pandemie van het Coronavirus in 2019 (COVID-19) is de wereldwijde gezondheidszorg snel geëvolueerd. Ernstig acuut respiratoir syndroom coronavirus 2 (SARS-CoV-2) is een nieuw virus dat verantwoordelijk is voor COVID-19, dat aan de meest ernstige kant van het ziektespectrum ziekenhuisopname of IC-opname kan vereisen. Er worden momenteel preventieve maatregelen genomen met tal van vaccinatieprogramma's over de hele wereld. Er is momenteel echter geen gevestigde behandeling voor milde COVID-19-infectie, d.w.z. een symptomatische infectie waarvoor geen ziekenhuisopname nodig is, wat een aanzienlijk deel van de gevallen uitmaakt. Xylitol heeft veelbelovende resultaten laten zien bij het bestrijden van SARS-CoV-2 in vitro en deze studie is bedoeld om te onderzoeken of de op Xylitol gebaseerde neusspray van Xlear in vivo een effect heeft.

1.1 COVID-19-infectie SARS-CoV-2 is een positive-sense, enkelstrengs RNA-virus dat bestaat uit vier structurele eiwitten: Nucleocapside (N)-eiwit, Membraan (M)-eiwit, Spike (S)-eiwit en Envelope (E)-eiwit . Deze structurele eiwitten spelen een belangrijke rol bij receptorbinding, transcriptie, replicatie en assemblage van het virus in gastheercellen (Boopathi et al., 2020). Het neusepitheel fungeert als de primaire plaats voor SARS-CoV-2-binding aan angiotensine-converterend enzym-2 (ACE2) - de receptor die verantwoordelijk is voor COVID-19-infectie (Zhou et al., 2020). Aangezien neusdragers een cruciale rol spelen bij de overdracht, kunnen geneesmiddelen die intranasaal worden toegediend een levensvatbare therapeutische optie zijn (Sungnak et al., 2020).

1.2 Geneesmiddel: Xylitol Xylitol is een suikeralcohol afkomstig van planten. Het wordt in de tandheelkunde gebruikt om de opbouw van tandplak te voorkomen en de demineralisatie van het glazuur te remmen door het metabolisme van Streptococcus mutans te verstoren, celdood te veroorzaken en zo tandcariës te voorkomen (Janakiram et al., 2017). Xylitol vertoont niet alleen antimicrobieel gedrag, maar kan ook de immuniteit moduleren en bijdragen aan wondgenezing (Salli et al., 2019).

1.2.1 Xylitol en luchtweginfecties Het remmende effect van xylitol op de groei van Streptococcus mutans heeft geleid tot meer onderzoek naar de interacties met andere nasofaryngeale pathogenen die verantwoordelijk zijn voor luchtweginfecties. Een in vitro onderzoek naar alfa-hemolytische Streptococcus pneumoniae en bèta-hemolytische streptokokken behandeld met 1% en 5% xylitol toonde een statistisch significante groeiremming gedurende een incubatieperiode van 24 uur (Kontiokari et al., 1999).

Een ander team stelde het vermogen van xylitol vast om coagulase-negatieve Staphylococcus te doden. 5% xylitol toegediend aan 21 deelnemers in vergelijking met een controlegroep die een zoutoplossing gebruikte, toonde een significante afname van het aantal stafylokokken van 597 kolonievormende eenheden (CFU) per uitstrijkje naar 99 CFU per uitstrijkje (Zabner et al., 2000).

1.2.2 Xylitol en virussen De remmende effecten van Xylitol op bacteriën zijn goed gedocumenteerd, maar er is weinig bekend over de antivirale eigenschappen ervan. Dieetxylitol werd gebruikt om het influenza A-virus in vivo te behandelen. Muizen die een combinatie van xylitol en rode ginseng kregen, hadden een overlevingspercentage van 100% bij 33 mg/kg/dag xylitol en een overlevingspercentage van 60% bij 3,3 mg/kg/dag na dag 14 van infectie versus 0% overlevingspercentage op PBS (controle), rode ginseng en xylitol afzonderlijk. Dit suggereert een synergetisch effect tussen xylitol en rode ginseng (Yin et al., 2014).

In 2015 is een onderzoek uitgevoerd naar xylitol en de interacties ervan met het humaan respiratoir syncytieel virus (hRSV). Xylitol werd in vitro getest op een hRSV-suspensie en in vivo bij muizen. Het in vitro effect van xylitol vertoonde volledige remming bij concentraties van 3,13 mg/ml. Xylitol verminderde significant de virale titers in de longen bij muizen met 3,3 mg/kg/d, wat de meest effectieve dosis bleek te zijn (Xu et al., 2016).

1.3 Grapefruitzaadextract (GSE) Grapefruitzaadextract (GSE) wordt gemaakt van pompelmoespitten. Het wordt gebruikt als een natuurlijke remedie vanwege zijn antioxiderende en antimicrobiële eigenschappen (Reagor et al., 2002; Salehi et al., 2019).

1.3.1 GSE en virussen GSE is getest op meerdere virussen om te bepalen of het remmende effecten had. GSE vertoonde virucide activiteit tegen het aviaire influenzavirus (AIV) en het Newcastle disease virus (NDV), maar niet tegen het infectieuze bursitisvirus (IBDV) (Komura et al., 2019). Deze bevindingen kunnen belangrijk zijn omdat AIV en NDV omhulde virussen zijn zoals SARS-CoV-2, terwijl IBDV dat niet is (Schoeman et al., 2019). Er zou kunnen worden verondersteld dat GSE een vergelijkbare remming op SARS-CoV-2 zou kunnen vertonen.

1.4 Xlear's neusspray op basis van Xylitol Xlear heeft een neusspray met xylitol ontwikkeld en gepatenteerd voor de behandeling van infecties van de bovenste luchtwegen. De neusspray bestaat uit xylitol en GSE, die antibacteriële eigenschappen hebben en virale adhesie in de neusholte voorkomen. Er zijn momenteel onderzoeken gaande naar de antivirale effecten van Xlear op SARS-CoV-2, maar hypothetisch gezien kan een op xylitol gebaseerde neusspray een nuttige en goedkope behandeling blijken te zijn voor COVID-19-infectie.

1.4.1 Xlear en coronavirus Van xylitol is aangetoond dat het in vitro antivirale eigenschappen vertoont tegen SARS-CoV-2 (Bansal et al., 2021; Ferrer et al., 2020).

USA-WAI/2020-stam werd bereid en gepasseerd in Vero 76-cellen voor testen met Xlear (experiment 2) en zijn componenten xylitol en GSE afzonderlijk (experiment 1). GSE 0,2% verminderde SARS-CoV-2 van 3,67 log10 CCID50/0,1 ml tot niet-detecteerbaar in experiment 1. Xlear in virucide assays remde het virale infectieuze virus volledig bij verschillende concentraties (90%, 80%, 50%) en verminderde de virale titer met 2,17 log in een concentratie van 20% die wijst op een dosisafhankelijke respons (bijlage 1) (Ferrer et al., 2020). Een daaropvolgend onderzoek toonde een statistisch significante verlaging aan van virale titers behandeld met Xlear-neusspraybehandeling - 4,2 log10 CCID50/0,1 ml naar 1,7, een reductie van 2,5 log10 CCID50 (Cannon et al., 2020).

Een recent privérapport van het team van Dr. Cagno in Lausanne (april 2021) heeft de virusdodende eigenschappen van Xlear in 2021 SARS-CoV-2-stammen bevestigd. Virale voorraden werden gekweekt in Vero E6-cellen die behoren tot twee geslachten, B1.1.7 en B1.351. Volledige remming van virale besmettelijkheid werd waargenomen in 90%, 60% en 20% concentratie Xlear virucide assays voor B1.351. De virale besmettelijkheid werd eveneens volledig geremd in B1.17 bij een concentratie van 90% en 60% met een 3,06 log reductie bij 20%, geïllustreerd in Bijlage 2.

Er is een casestudy uitgevoerd bij personen die Xlear hadden gebruikt als behandeling voor COVID-19-infectie. Deelnemers moesten vier keer per dag in elk neusgat spuiten (140 µL per verstuiving). Alle personen vertoonden verbetering van de symptomen met snellere omkeringen van positief naar negatief via COVID-19 reverse transcriptase polymerase kettingreactie (RT-PCR) neusuitstrijkjes. Belangrijk is dat sommige personen relevante comorbiditeiten hadden, zoals de huidige rookstatus en obesitas. Hoewel het moeilijk is om symptoomverbetering en afname van de virale belasting toe te schrijven aan de spray van Xlear, biedt het wel een reden voor een dubbelblinde, placebogecontroleerde, gerandomiseerde klinische studie (Go et al., 2020).