Aerosol nasal a base de xilitol para el tratamiento de COVID-19

1. ANTECEDENTES y JUSTIFICACIÓN

A raíz de la pandemia de la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19), la atención médica mundial ha evolucionado rápidamente en respuesta. El coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo severo (SARS-CoV-2) es un nuevo virus responsable de la COVID-19, que en el extremo más grave del espectro de la enfermedad puede requerir hospitalización o ingreso en la UCI. Actualmente se están tomando medidas preventivas con numerosos programas de vacunación en todo el mundo. Sin embargo, actualmente no existe un tratamiento establecido para la infección leve por COVID-19, es decir, la infección sintomática que no requiere hospitalización, que constituye una proporción importante de los casos. El xilitol ha mostrado resultados prometedores en la lucha contra el SARS-CoV-2 in vitro y este estudio tiene como objetivo explorar si el aerosol nasal a base de xilitol de Xlear tiene un efecto in vivo.

1.1 Infección por COVID-19 El SARS-CoV-2 es un virus de ARN monocatenario de sentido positivo compuesto por cuatro proteínas estructurales: proteína de nucleocápside (N), proteína de membrana (M), proteína de espiga (S) y proteína de envoltura (E) . Estas proteínas estructurales desempeñan un papel importante en la unión al receptor, la transcripción, la replicación y el ensamblaje del virus en las células huésped (Boopathi et al., 2020). El epitelio nasal actúa como el sitio principal para la unión del SARS-CoV-2 a la enzima convertidora de angiotensina-2 (ACE2), el receptor responsable de la infección por COVID-19 (Zhou et al., 2020). Dado que el transporte nasal desempeña un papel vital en la transmisión, los medicamentos administrados por vía intranasal podrían ser una opción terapéutica viable (Sungnak et al., 2020).

1.2 Droga: Xilitol El xilitol es un alcohol de azúcar derivado de las plantas. Se utiliza en la profesión dental para prevenir la acumulación de placa e inhibir la desmineralización del esmalte al interferir con el metabolismo de Streptococcus mutans, provocando la muerte celular y, por lo tanto, previniendo la caries dental (Janakiram et al., 2017). El xilitol no solo demuestra un comportamiento antimicrobiano, sino que también puede modular la inmunidad y contribuir a la cicatrización de heridas (Salli et al., 2019).

1.2.1 Xilitol e infecciones de las vías respiratorias El efecto inhibitorio del xilitol sobre el crecimiento de Streptococcus mutans ha impulsado más investigaciones sobre sus interacciones con otros patógenos nasofaríngeos responsables de infecciones de las vías respiratorias. Un estudio in vitro de Streptococcus pneumoniae alfa-hemolítico y estreptococos beta-hemolíticos tratados con xilitol al 1% y al 5% mostró una inhibición estadísticamente significativa del crecimiento durante un período de incubación de 24 horas (Kontiokari et al., 1999).

Otro equipo estableció la capacidad del xilitol para eliminar el estafilococo coagulasa negativo. El xilitol al 5% administrado a 21 participantes en comparación con un grupo de control que utilizó una solución salina mostró una disminución significativa en el recuento de Staphylococcus de 597 unidades formadoras de colonias (UFC) por hisopo a 99 UFC por hisopo (Zabner et al., 2000).

1.2.2 El xilitol y los virus Los efectos inhibitorios del xilitol sobre las bacterias están bien documentados, pero se sabe poco sobre sus propiedades antivirales. El xilitol dietético se usó para tratar el virus de la influenza A in vivo. Los ratones que recibieron una combinación de xilitol y ginseng rojo tuvieron una tasa de supervivencia del 100 % con 33 mg/kg/día de xilitol y una tasa de supervivencia del 60 % con 3,3 mg/kg/día después del día 14 de la infección frente a una tasa de supervivencia del 0 % con PBS (control). ginseng rojo y xilitol por separado. Esto sugiere un efecto sinérgico entre el xilitol y el ginseng rojo (Yin et al., 2014).

En 2015 se realizó un estudio sobre el xilitol y sus interacciones con el virus sincitial respiratorio humano (hRSV). El xilitol se probó in vitro en una suspensión de hRSV e in vivo en ratones. El efecto in vitro del xilitol mostró una inhibición completa a concentraciones de 3,13 mg/ml. El xilitol redujo significativamente los títulos virales pulmonares en ratones con 3,3 mg/kg/d demostrando ser la dosis más efectiva (Xu et al., 2016).

1.3 Extracto de semilla de pomelo (GSE) El extracto de semilla de pomelo (GSE) está hecho de semillas de pomelo. Se utiliza como remedio natural debido a sus propiedades antioxidantes y antimicrobianas (Reagor et al., 2002; Salehi et al., 2019).

1.3.1 GSE y virus GSE se probó en múltiples virus para determinar si tenía algún efecto inhibidor. GSE exhibió actividad virucida contra el virus de la influenza aviar (AIV) y el virus de la enfermedad de Newcastle (NDV), pero no contra el virus de la enfermedad infecciosa de la bursitis (IBDV) (Komura et al., 2019). Estos hallazgos pueden ser importantes ya que el AIV y el NDV son virus envueltos como el SARS-CoV-2, mientras que el IBDV no lo es (Schoeman et al., 2019). Se podría suponer que GSE podría exhibir una inhibición similar en SARS-CoV-2.

1.4 Aerosol nasal a base de xilitol de Xlear Xlear ha desarrollado y patentado un aerosol nasal que contiene xilitol para el tratamiento de infecciones del tracto respiratorio superior. El aerosol nasal está compuesto de xilitol y GSE, que proporciona propiedades antibacterianas y previene la adhesión viral en el conducto nasal. Los estudios sobre los efectos antivirales de Xlear en el SARS-CoV-2 están actualmente en curso, pero hipotéticamente, un aerosol nasal a base de xilitol puede resultar un tratamiento útil y económico para la infección por COVID-19.

1.4.1 Xlear y Coronavirus Se ha demostrado que el xilitol exhibe propiedades antivirales contra el SARS-CoV-2 in vitro (Bansal et al., 2021; Ferrer et al., 2020).

La cepa USA-WAI/2020 se preparó y se pasó en células Vero 76 para realizar pruebas con Xlear (experimento 2) y sus componentes xilitol y GSE por separado (experimento 1). GSE al 0,2 % redujo el SARS-CoV-2 de 3,67 log10 DICC50/0,1 ml a indetectable en el experimento 1. Xlear en ensayos virucidas inhibió completamente la infección viral en concentraciones variables (90 %, 80 %, 50 %) y redujo el título viral en 2,17 log en una concentración del 20 %, lo que indica una respuesta dependiente de la dosis (Apéndice 1) (Ferrer et al., 2020). Un estudio posterior mostró una reducción estadísticamente significativa en los títulos virales tratados con el tratamiento en aerosol nasal Xlear: 4,2 log10 DICC50/0,1 ml a 1,7, una reducción de 2,5 log10 DICC50 (Cannon et al., 2020).

Un informe privado reciente del equipo del Dr. Cagno en Lausana (abril de 2021) confirmó las propiedades virales de Xlear en las cepas SARS-CoV-2 de 2021. Se cultivaron stocks virales en células Vero E6 pertenecientes a dos linajes, B1.1.7 y B1.351. Se observó una inhibición completa de la infectividad viral en los ensayos virucidas Xlear de concentración del 90 %, 60 % y 20 % para B1.351. La infectividad viral se inhibió completamente de manera similar en B1.17 al 90 % y al 60 % de concentración con una reducción logarítmica de 3,06 al 20 % ilustrada en el Apéndice 2.

Se realizó un estudio de caso en personas que habían tomado Xlear como tratamiento para la infección por COVID-19. Los participantes debían rociar en cada fosa nasal cuatro veces al día (140 µL por rociado). Todos los individuos mostraron una mejoría en los síntomas con cambios más rápidos de positivo a negativo a través de hisopos nasales de reacción en cadena de la polimerasa con transcriptasa inversa (RT-PCR) de COVID-19. Es importante destacar que algunas personas tenían comorbilidades relevantes, como el tabaquismo actual y la obesidad. Aunque es difícil atribuir la mejoría de los síntomas y la disminución de la carga viral al aerosol de Xlear, proporciona una justificación para un ensayo clínico aleatorizado doble ciego controlado con placebo (Go et al., 2020).