Spray nasal à base de xilitol para tratamento de COVID-19

1. ANTECEDENTES E FUNDAMENTAÇÃO

Após a pandemia da doença de Coronavírus 2019 (COVID-19), a assistência médica em todo o mundo evoluiu rapidamente em resposta. O coronavírus 2 da síndrome respiratória aguda grave (SARS-CoV-2) é um novo vírus responsável pelo COVID-19, que no extremo mais grave do espectro da doença pode exigir hospitalização ou internação na UTI. Medidas preventivas estão sendo tomadas atualmente com numerosos programas de vacinação em todo o mundo. No entanto, atualmente não há tratamento estabelecido para infecção leve por COVID-19, ou seja, infecção sintomática que não requer hospitalização, o que representa uma proporção significativa de casos. O xilitol mostrou resultados promissores no combate ao SARS-CoV-2 in vitro e este estudo visa explorar se o spray nasal à base de xilitol da Xlear tem efeito in vivo.

1.1 Infecção por COVID-19 O SARS-CoV-2 é um vírus de RNA de fita simples de sentido positivo composto por quatro proteínas estruturais: proteína nucleocapsídeo (N), proteína de membrana (M), proteína Spike (S) e proteína envelope (E). . Essas proteínas estruturais desempenham um papel importante na ligação ao receptor, transcrição, replicação e montagem do vírus nas células hospedeiras (Boopathi et al., 2020). O epitélio nasal atua como o local primário para a ligação do SARS-CoV-2 à enzima conversora de angiotensina-2 (ACE2) - o receptor responsável pela infecção por COVID-19 (Zhou et al., 2020). Com o transporte nasal desempenhando um papel vital na transmissão, os medicamentos administrados por via intranasal podem ser uma opção terapêutica viável (Sungnak et al., 2020).

1.2 Droga: Xilitol O xilitol é um álcool de açúcar derivado de plantas. É usado na profissão odontológica para prevenir o acúmulo de placa e inibir a desmineralização do esmalte, interferindo no metabolismo do Streptococcus mutans, causando a morte celular e, assim, prevenindo a cárie dentária (Janakiram et al., 2017). O xilitol não apenas demonstra comportamento antimicrobiano, mas também pode modular a imunidade e contribuir para a cicatrização de feridas (Salli et al., 2019).

1.2.1 Xilitol e infecções do trato respiratório O efeito inibitório do xilitol sobre o crescimento de Streptococcus mutans levou a mais pesquisas sobre suas interações com outros patógenos nasofaríngeos responsáveis ​​por infecções do trato respiratório. Um estudo in vitro de Streptococcus pneumoniae alfa-hemolítico e Streptococci beta-hemolítico tratados com 1% e 5% de xilitol mostrou inibição estatisticamente significativa do crescimento durante um período de incubação de 24 horas (Kontiokari et al., 1999).

Outra equipe estabeleceu a capacidade do xilitol de matar Staphylococcus coagulase negativa. O xilitol a 5% administrado a 21 participantes em comparação com um grupo de controle usando uma solução salina mostrou uma diminuição significativa na contagem de Staphylococcus de 597 unidades formadoras de colônias (UFC) por zaragatoa para 99 UFC por zaragatoa (Zabner et al., 2000).

1.2.2 Xilitol e Vírus Os efeitos inibitórios do xilitol sobre as bactérias estão bem documentados, mas pouco se sabe sobre suas propriedades antivirais. O xilitol dietético foi usado para tratar o vírus influenza A in vivo. Camundongos que receberam uma combinação de xilitol e ginseng vermelho tiveram 100% de taxa de sobrevivência em 33mg/kg/dia de xilitol e 60% de taxa de sobrevivência em 3,3mg/kg/dia após o dia 14 de infecção versus 0% de taxa de sobrevivência em PBS (controle), ginseng vermelho e xilitol separadamente. Isso sugere um efeito sinérgico entre o xilitol e o ginseng vermelho (Yin et al., 2014).

Um estudo sobre o xilitol e suas interações com o vírus sincicial respiratório humano (hRSV) foi realizado em 2015. O xilitol foi testado in vitro em uma suspensão de hRSV e in vivo em camundongos. O efeito in vitro do xilitol mostrou inibição completa na concentração de 3,13mg/ml. O xilitol reduziu significativamente os títulos virais pulmonares em camundongos com 3,3 mg/kg/dia, provando ser a dose mais eficaz (Xu et al., 2016).

1.3 Extrato de semente de toranja (GSE) O extrato de semente de toranja (GSE) é feito de sementes de toranja. É usado como remédio natural devido às suas propriedades antioxidantes e antimicrobianas (Reagor et al., 2002; Salehi et al., 2019).

1.3.1 GSE e Vírus O GSE foi testado em vários vírus para determinar se tinha algum efeito inibitório. A GSE exibiu atividade viricida contra o vírus da influenza aviária (AIV) e o vírus da doença de Newcastle (NDV), mas não contra o vírus da doença infecciosa da bursa (IBDV) (Komura et al., 2019). Essas descobertas podem ser importantes, pois o AIV e o NDV são vírus envelopados como o SARS-CoV-2, enquanto o IBDV não é (Schoeman et al., 2019). Pode-se supor que o GSE possa exibir inibição semelhante no SARS-CoV-2.

1.4 Spray nasal à base de xilitol da Xlear A Xlear desenvolveu e patenteou um spray nasal contendo xilitol para o tratamento de infecções do trato respiratório superior. O spray nasal é composto de xilitol e GSE, que fornece propriedades antibacterianas, além de prevenir a adesão viral na passagem nasal. Estudos sobre os efeitos antivirais do Xlear no SARS-CoV-2 estão em andamento, mas, hipoteticamente, um spray nasal à base de xilitol pode ser um tratamento útil e barato para a infecção por COVID-19.

1.4.1 Xlear e Coronavírus O xilitol demonstrou exibir propriedades antivirais contra SARS-CoV-2 in vitro (Bansal et al., 2021; Ferrer et al., 2020).

A cepa USA-WAI/2020 foi preparada e passada em células Vero 76 para teste com Xlear (experimento 2) e seus componentes xilitol e GSE separadamente (experimento 1). GSE 0,2% reduziu SARS-CoV-2 de 3,67 log10 CCID50/0,1 mL para indetectável no experimento 1. Xlear em ensaios virucidas inibiu completamente a infecção viral em concentrações variadas (90%, 80%, 50%) e reduziu o título viral em 2,17 log em concentração de 20%, indicando uma resposta dependente da dose (Apêndice 1) (Ferrer et al., 2020). Um estudo subsequente mostrou uma redução estatisticamente significativa nos títulos virais tratados com tratamento com spray nasal Xlear - 4,2 log10 CCID50/0,1mL para 1,7, uma redução de 2,5 log10 CCID50 (Cannon et al., 2020).

Um relatório privado recente da equipe do Dr. Cagno em Lausanne (abril de 2021) confirmou as propriedades de morte viral do Xlear em cepas de SARS-CoV-2 de 2021. Estoques virais foram cultivados em células Vero E6 pertencentes a duas linhagens, B1.1.7 e B1.351. A inibição completa da infecciosidade viral foi observada em ensaios virucidas Xlear de concentração de 90%, 60% e 20% para B1.351. A infecciosidade viral foi igualmente completamente inibida em B1.17 a 90% e 60% de concentração com uma redução de 3,06 log a 20% ilustrada no Apêndice 2.

Um estudo de caso foi realizado em indivíduos que tomaram Xlear como tratamento para infecção por COVID-19. Os participantes foram obrigados a borrifar em cada narina quatro vezes por dia (140 µL por pulverização). Todos os indivíduos apresentaram melhora nos sintomas com reviravoltas mais rápidas de positivos para negativos por meio de zaragatoas nasais de reação em cadeia da polimerase por transcriptase reversa (RT-PCR) de COVID-19. É importante ressaltar que alguns indivíduos apresentavam comorbidades relevantes, como tabagismo atual e obesidade. Embora seja difícil atribuir a melhora dos sintomas e a diminuição da carga viral ao spray de Xlear, ele fornece justificativa para um ensaio clínico randomizado duplo-cego controlado por placebo (Go et al., 2020).