Spray do nosa na bazie ksylitolu do leczenia COVID-19

1. TŁO I UZASADNIENIE

W następstwie pandemii koronawirusa 2019 (COVID-19) światowa opieka zdrowotna szybko ewoluowała w odpowiedzi. Koronawirus zespołu ostrej niewydolności oddechowej 2 (SARS-CoV-2) to nowy wirus odpowiedzialny za COVID-19, który w najcięższym końcu spektrum choroby może wymagać hospitalizacji lub przyjęcia na OIOM. Środki zapobiegawcze są obecnie podejmowane w ramach licznych programów szczepień na całym świecie. Jednak obecnie nie ma ustalonego leczenia łagodnej infekcji COVID-19, tj. infekcji objawowej niewymagającej hospitalizacji, która stanowi znaczną część przypadków. Ksylitol wykazał obiecujące wyniki w zwalczaniu SARS-CoV-2 in vitro, a to badanie ma na celu zbadanie, czy aerozol do nosa na bazie ksylitolu firmy Xlear ma wpływ in vivo.

1.1 Zakażenie COVID-19 SARS-CoV-2 jest jednoniciowym wirusem RNA o dodatniej czułości, składającym się z czterech białek strukturalnych: białka nukleokapsydu (N), białka błony (M), białka Spike (S) i białka otoczki (E) . Te białka strukturalne odgrywają ważną rolę w wiązaniu receptorów, transkrypcji, replikacji i składaniu wirusa w komórkach gospodarza (Boopati i in., 2020). Nabłonek nosa działa jako główne miejsce wiązania SARS-CoV-2 z enzymem konwertującym angiotensynę-2 (ACE2) – receptorem odpowiedzialnym za zakażenie COVID-19 (Zhou i in., 2020). Ponieważ nosicielstwo odgrywa istotną rolę w przenoszeniu, leki podawane donosowo mogą być realną opcją terapeutyczną (Sungnak i in., 2020).

1.2 Lek: Ksylitol Ksylitol jest alkoholem cukrowym pochodzącym z roślin. Stosowany jest w stomatologii w celu zapobiegania osadzaniu się płytki nazębnej i hamowania demineralizacji szkliwa poprzez ingerencję w metabolizm Streptococcus mutans, powodując śmierć komórek, a tym samym zapobiegając próchnicy zębów (Janakiram i in., 2017). Ksylitol nie tylko wykazuje działanie przeciwdrobnoustrojowe, ale może również modulować odporność i przyczyniać się do gojenia się ran (Salli i in., 2019).

1.2.1 Ksylitol i infekcje dróg oddechowych Hamujący wpływ ksylitolu na wzrost Streptococcus mutans skłonił do dalszych badań nad jego interakcjami z innymi patogenami nosowo-gardłowymi odpowiedzialnymi za infekcje dróg oddechowych. Badanie in vitro nad alfa-hemolitycznymi Streptococcus pneumoniae i beta-hemolizującymi Streptococci traktowanymi 1% i 5% ksylitolem wykazało statystycznie istotne zahamowanie wzrostu w ciągu 24-godzinnego okresu inkubacji (Kontiokari i in., 1999).

Inny zespół ustalił zdolność ksylitolu do zabijania koagulazo-ujemnych gronkowców. 5% ksylitol podany 21 uczestnikom w porównaniu z grupą kontrolną stosującą roztwór soli fizjologicznej wykazał znaczny spadek liczby Staphylococcus z 597 jednostek tworzących kolonie (CFU) na wymaz do 99 CFU na wymaz (Zabner i in., 2000).

1.2.2 Ksylitol i wirusy Hamujące działanie ksylitolu na bakterie jest dobrze udokumentowane, ale niewiele wiadomo na temat jego właściwości przeciwwirusowych. Dietetyczny ksylitol był stosowany do leczenia wirusa grypy A in vivo. Myszy, którym podano kombinację ksylitolu i czerwonego żeń-szenia, miały 100% przeżywalność przy dawce 33 mg/kg/dzień ksylitolu i 60% przeżywalność przy dawce 3,3 mg/kg/dzień po 14 dniu infekcji w porównaniu do 0% przeżywalności na PBS (kontrola), czerwony żeń-szeń i ksylitol osobno. Sugeruje to synergistyczny efekt między ksylitolem a czerwonym żeń-szeniem (Yin i in., 2014).

Badanie ksylitolu i jego interakcji z ludzkim syncytialnym wirusem oddechowym (hRSV) przeprowadzono w 2015 roku. Ksylitol badano in vitro na zawiesinie hRSV oraz in vivo na myszach. Efekt in vitro ksylitolu wykazał całkowite zahamowanie przy stężeniu 3,13 mg/ml. Ksylitol znacznie obniżył miano wirusa w płucach u myszy, przy dawce 3,3 mg/kg/dzień, która okazała się najbardziej skuteczną dawką (Xu i in., 2016).

1.3 Ekstrakt z nasion grejpfruta (GSE) Ekstrakt z nasion grejpfruta (GSE) jest wytwarzany z nasion grejpfruta. Jest stosowany jako naturalny środek ze względu na swoje właściwości przeciwutleniające i przeciwdrobnoustrojowe (Reagor i in., 2002; Salehi i in., 2019).

1.3.1 GSE i wirusy GSE testowano na wielu wirusach, aby określić, czy ma on jakiekolwiek działanie hamujące. GSE wykazywał działanie wirusobójcze przeciwko wirusowi ptasiej grypy (AIV) i wirusowi rzekomego pomoru drobiu (NDV), ale nie przeciwko wirusowi zakaźnej choroby torby Fabrycjusza (IBDV) (Komura i in., 2019). Odkrycia te mogą być ważne, ponieważ AIV i NDV są wirusami otoczkowymi, takimi jak SARS-CoV-2, podczas gdy IBDV nie (Schoeman i in., 2019). Można postawić hipotezę, że GSE może wykazywać podobne hamowanie SARS-CoV-2.

1.4 Aerozol do nosa na bazie ksylitolu Firma Xlear opracowała i opatentowała aerozol do nosa zawierający ksylitol do leczenia infekcji górnych dróg oddechowych. Aerozol do nosa składa się z ksylitolu i GSE, które zapewniają właściwości antybakteryjne, a także zapobiegają adhezji wirusów w przewodzie nosowym. Badania nad przeciwwirusowym działaniem Xlear na SARS-CoV-2 są obecnie w toku, ale hipotetycznie aerozol do nosa na bazie ksylitolu może okazać się użytecznym i niedrogim sposobem leczenia infekcji COVID-19.

1.4.1 Wykazano, że ksylitol Xlear i koronawirus wykazuje właściwości przeciwwirusowe przeciwko SARS-CoV-2 in vitro (Bansal i in., 2021; Ferrer i in., 2020).

Szczep USA-WAI/2020 przygotowano i pasażowano w komórkach Vero 76 do testowania z Xlear (eksperyment 2) i jego składnikami, ksylitolem i GSE oddzielnie (eksperyment 1). GSE 0,2% obniżył SARS-CoV-2 z 3,67 log10 CCID50/0,1 ml do niewykrywalności w eksperymencie 1. Xlear w testach wirusobójczych całkowicie zahamował zakaźność wirusa w różnych stężeniach (90%, 80%, 50%) i obniżył miano wirusa o 2,17 log w stężeniu 20% wskazującym na odpowiedź zależną od dawki (Załącznik 1) (Ferrer i in., 2020). Kolejne badanie wykazało statystycznie istotne zmniejszenie miana wirusa leczonego aerozolem do nosa Xlear — 4,2 log10 CCID50/0,1 ml do 1,7, redukcja o 2,5 log10 CCID50 (Cannon i in., 2020).

Niedawny prywatny raport zespołu dr Cagno z Lozanny (kwiecień 2021 r.) potwierdził właściwości zabijania wirusów przez Xlear w szczepach SARS-CoV-2 z 2021 r. Zapasy wirusów hodowano w komórkach Vero E6 należących do dwóch linii, B1.1.7 i B1.351. Całkowite zahamowanie zakaźności wirusa obserwowano w 90%, 60% i 20% stężeniach Xlear wirusobójczych testów dla B1.351. Wirusowa zakaźność została podobnie całkowicie zahamowana w B1.17 przy stężeniu 90% i 60% z redukcją o 3,06 logarytmu przy 20%, co przedstawiono w Załączniku 2.

Przeprowadzono studium przypadku na osobach, które przyjmowały Xlear w leczeniu zakażenia COVID-19. Uczestnicy byli zobowiązani do rozpylania do każdego nozdrza cztery razy dziennie (140 µl na rozpylenie). U wszystkich osób wykazano poprawę objawów z szybszym przejściem od dodatniego do ujemnego za pomocą wymazów z nosa w reakcji łańcuchowej polimerazy z odwrotną transkryptazą (RT-PCR) COVID-19. Co ważne, niektóre osoby miały istotne choroby współistniejące, takie jak aktualny stan palenia i otyłość. Chociaż trudno jest przypisać poprawę objawów i zmniejszenie miana wirusa sprayowi Xlear, stanowi to uzasadnienie dla randomizowanego badania klinicznego z podwójnie ślepą próbą i kontrolą placebo (Go i in., 2020).