Automatiseret føtal hjertefunktion hos babyer ramt af hjertesygdomme

Undersøgelsesplan

Deltagende patienter vil blive tilbudt en føtal hjertefunktionsekkokardiografi mellem 27+6 og 29+6 ugers graviditet og en anden mellem 34+6 og 36+6 uger.

På tidspunktet vil patienterne komme ind for at udføre føtal hjertefunktionsekkokardiografi, de vil allerede vide, om barnet er ramt af medfødt hjertesygdom, da misdannelsesscreening udføres mellem 18 og 20 svangerskabsuger og allerede vil være foretaget. I det fjerne tilfælde af opdagelse af en udiagnosticeret fostermisdannelse under en af ​​forskningsscanningerne, vil patienterne blive beroliget, og der aftales tid på MFM-klinikken til yderligere konsultation sammen med meddelelse om til deres egen behandlende læge.

Hver deltager vil blive tildelt et undersøgelsesnummer efter rekrutteringsrækkefølge for deltagelse. Afidentifikation vil blive foretaget ved billedoptagelse af lægerne før billedgennemgang af ingeniørerne. Forskere vil få adgang til et online-patientformularsystem, indsamle det tildelte patientnummer og tilføje de nødvendige udfaldsoplysninger. Ultralydsbilleder vil blive gemt lokalt i ultralydsmaskinen af ​​den samme tildelte patients undersøgelsesnummer og uploadet til en specifik Microsoft-mappe (OneDrive) oprettet i Sydney. Disse data vil blive opbevaret i minimum 5 år efter offentliggørelsen, derefter vil dataposten blive sikkert destrueret i overensstemmelse med University of New South Wales (UNSW) Records Disposal processer.

Forskningsultralydsscanningerne vil blive udført af en uddannet sonograf ved hjælp af enten et klinisk ultralydssystem eller et forskningsultralydssystem, der er godkendt af Therapeutic Goods Administration (TGA) til forskningsbilleddannelse. Maskinen, der bruges klinisk, er fremstillet af en af ​​de almindelige kommercielle producenter (i dette tilfælde General Electric E10) og er en identisk model som den, der bruges i afdelingen for moder- og fostermedicin. Maskinen, der bruges til forskning af marsvin, hedder Vantage 256, og den er fremstillet af et privat firma i USA (Verasonics). Den bruger det samme grundlæggende elektroniske kredsløb og transducerdesign som konventionelle kommercielle maskiner og bruger faktisk de samme transducere som kommercielle maskiner. Måden, hvorpå ultralyden afgives, er dog forskellig. I stedet for at transmittere stråler som brugt i konventionelle ultralydsmaskiner, scanner Verasonics interesseområdet ved ufokuserede bølger, hvilket tillader billeder af høj kvalitet med et begrænset antal sammensatte plane bølger og reduceret optagelsestid.

Kvinder vil blive placeret i en halvliggende stilling, som standard ved graviditetsultralyd. Efter rutinemæssig biometri vil den forskningsmæssige føtale hjertefunktions ultralyd blive udført.

Hver føtal hjertefunktionsundersøgelse vil omfatte følgende parametre:

1. Fosterets biometriske parametre (biparietal diameter, hovedomkreds, abdominal omkreds, lårbensdiafysens længde)
2. Standard føtale Doppler-parametre (umbilical arterie, medial cerebral arterie, ductus venosus)
3. Fosterets hjertepuls
4. Tilstedeværelse af perikardiel effusion eller hydrops

5. Hjertemorfometri - alle målinger udført ved slutningen af ​​diastolen, med undtagelse af atrielle dimensioner målt i systole (ved deres maksimale forlængelse)

   • Måling af hjerte/thorax areal
   • Målinger af 4 hjertekamre (apikal/basal 4-kammer visning i 2D)
   • Atrielle og ventrikulære områder (apikal/basal 4-kammer visning i 2D)
   • Ventrikulær og atriel sfæricitetsberegning
   • Måling af tykkelse af interventrikulær septum og myokardievægge (tværgående 4-kammervisning i 2D eller M-tilstand)

6. Hjertekontraktilitet

   • Spatio-temporal billedkorrelation (STIC) M-Mode slagvolumen, ejektionsfraktion og forkortelsesfraktion
   • Automatiseret STIC Mitral Annular Plane Systolic Excursion (MAPSE), Tricuspid Annular Plane Systolic Excursion (TAPSE), Septal Annular Plane Systolic Excursion (SAPSE)
   • Automated Pulsed Wave Doppler (PWD) Venstre og højre modificeret myokardiepræstationsindeks (Mod-MPI)

7. Atrioventrikulære klappers funktionsvurdering

   • Cine-loop evaluering af korrekt åbning og lukning
   • Anterograd farvedoppler uden opstød
   • Pulserende Doppler-evaluering af strømningshastighed (monofasisk eller bifasisk)
   • Venstre og højre E/A-forholdsberegning
   • Hvis nogen opstød: spidshastighed og varighed kvantificeret

8. Aorta udstrømningsevaluering

   • Måling af aorta arterie (på niveau med valvulær ring i systole)
   • Aorta flow evaluering (farve Doppler evaluering af systolisk tophastighed)

9. Pulmonal udstrømningsevaluering

   • Måling af lungepulsåren (på niveau med klapringen i systolen)
   • Pulmonal flow-evaluering (farve-doppler-evaluering af systolisk tophastighed)

10. V-tegn evaluering

    • Bekræftelse af anterograd flow i hele arteriernes længde
    • Pulsatilitetsindeks for aorta isthmus og ductus arteriosus

Alle føtale morfometriske og funktionelle hjerteparametre vil blive normaliseret til Z-score efter gestationsalder, hvor det er muligt. Fosterets hjertevolumener og 2D-billeder med utilstrækkelig kvalitet på grund af fosterbevægelser, tilstedeværelse af akustiske skygger fra fosterets ribben eller rygsøjle og moderens vejrtrækning vil blive udelukket. Hvis der udvikles hydrops, vil kardiovaskulær profilscore blive tilføjet til den rutinemæssige hjertefunktionsudforskning.

Studiepopulationen vil blive fulgt op indtil fødsel og udskrivelse af både mor og nyfødt. Patientoplysninger vil blive indsamlet anonymt. Hver patients anamnese vil blive evalueret, og information om tidligere graviditeter (moder- eller fostersygdomme under graviditeten) og resultater (type af fødslen, moderens og neonatale tilstande ved fødslen, langsigtet udfald af graviditeten) vil blive indsamlet. Endvidere planlægger efterforskerne at indsamle information om den aktuelle graviditet (moder- og fosterobservationer under graviditet) og resultater (type af fødslen, moderens og neonatale tilstande ved fødslen og op til hospitalsudskrivning af begge).

Undersøgelsesprocedurerisici

Der er ingen øget risiko forbundet med at deltage i denne undersøgelse. Undersøgelsen anvender konventionelt ultralydsmaskineri, som bruges i rutinemæssig fosterevaluering, uden ændring i effekt (som defineret af termisk indeks eller mekanisk indeks). Verasonics forskningsultralydssystem kan også sammenlignes med konventionelle ultralydsinstrumenter med hensyn til risici.

Der forventes en scanningsvarighed på ca. 20-30 minutter til indhentning af de nødvendige forskningsdata, som er i overensstemmelse med standard ultralydsundersøgelser og ALARA-princippet (As Low As Reasonably Achievable), der konventionelt anvendes ved føtal billeddannelse.

Beregning af prøvestørrelse

Det primære resultat af undersøgelsen er forskellen i gennemsnittet af automatiserede føtale funktionelle hjerteparametre mellem CHD-tilfælde og kontroller. Dette vil blive analyseret ved hjælp af en to-prøve t-test.

For at estimere prøvestørrelsen blev den mest almindeligt anvendte føtale funktionelle parameter brugt, specifikt venstre ventrikel MPI (LV-MPI) som en proxy for alle de automatiserede føtale hjerteparametre.

På grund af sjældenheden af ​​medfødt hjertesygdom blev prøvestørrelsesberegningen udført baseret på rekruttering af to kontroller for hvert tilfælde. Poolet på tværs af tilfælde med isoleret pulmonal klapstenose (n = 16) og kontroller (n = 48), observerede et tidligere arbejde en standardafvigelse på 0,098 i LV-MPI-målinger. Ved at bruge denne observerede poolede standardafvigelse (SD) kræves en samlet prøve på 381 graviditeter (127 CHD + 254 kontroller) med gennemførte målinger for at opnå mindst 80 % effekt for at detektere en forskel på 0,03 i gennemsnitlig LV-MPI, med en to -sidet type I fejlrate på 5%.

Efterforskere anerkender, at nogle pilotdata kan være nødvendige for at evaluere det begrænsede antal patologiske tilfælde, og derfor er nogle tilnærmelser nødvendige, f.eks. for standardafvigelse i befolkningen. Af denne grund har efterforskerne haft til formål at rekruttere et større antal deltagere (ca. 30 %), 165 CHD og 330 kontroller, hvilket også giver mulighed for nogle udelukkelser af patienter på grund af patientfrafald, vanskeligheder med at scanne på grund af fosterbevægelser osv. og ufuldstændige data sæt.

Målet ville være at rekruttere tilstrækkelige tilfælde til at kunne vurdere, om der er signifikant forskel i forhold til fosterets hjertefunktionsparametre mellem påvirkede og ikke-påvirkede fostre til at informere yderligere forskning.

Dataanalyseplan

Rå (radiofrekvente) ultralydsdata genereret ved hjælp af Verasonics vil give forskerne mulighed for at analysere signal-/billedbehandlingen, der finder sted før visning, hvilket muliggør forfining af denne billedbehandlingsteknik.

Billedanalyse vil først blive udført manuelt gennem optisk evaluering og derefter ved brug af matematiske algoritmer, som kun genkender og analyserer billeder af høj kvalitet. Dette kan være en begrænsning, fordi automatisk kun billeder af høj kvalitet vil blive inkluderet (hvilket ikke er repræsentativt for reelt klinisk arbejde), men det garanterer også, at parametre kun indsamles fra næsten perfekt forskningsmateriale (der viser sande forskelle, hvis de eksisterer).

Ultralydsbilleder vil blive analyseret og hjertefunktionsparametre fortolket af South Eastern Sydney Local Health District (SESLHD)/UNSW forskere baseret på Royal Hospital for Women (RHW), Randwick. Billeder vil blive analyseret af et hold af føtalmedicinske læger på Royal Hospital for Women og UNSW-ingeniører for at sikre, at algoritmer anvendes korrekt til at beregne fosterets hjertefunktionsparametre.

Sammenligninger af interesse mellem tilfælde og kontroller i baseline-karakteristika vil blive udført ved hjælp af to-sample t-tests, Wilcoxon rank-sum tests eller Pearson Chi-squared tests, alt efter hvad der er relevant.

Sekundære resultater, der sammenligner sager og kontroller på et enkelt tidspunkt, vil blive analyseret på samme måde som det primære resultat, med forbehold for kontrol af antagelser. Analyser af ændringer i fosterfunktionsparametre over tid (dvs. mellem 27+6-29+6 og 34+6-36+6 ugers scanningerne), og sammenligningen af ​​disse ændringer mellem tilfælde og kontroller vil anvende generaliserede lineære blandede modeller, som passende til parameteren.

Logistisk regression vil blive brugt til at estimere sammenhængen mellem føtale hjerteparametre og forekomsten af ​​hydrops. Modtager-driftskarakteristika-kurveanalyse vil blive udført for at vurdere funktionelle hjerteparametre sammenlignet med den rutinemæssigt anvendte kardiovaskulære profilscore til at forudsige hjertesvigt hos fostre med medfødt hjertesygdom.

Statistisk analyse vil blive udført ved hjælp af SPSS version 22.0 (SPSS Inc., Chicago, Illinois (IL), USA).

For de tilfælde uden fuldstændig dataindsamling (dvs. med til hensigt, men ikke at foretage en anden scanning), vil analyse kun finde sted for den isolerede værdi og ikke for nogen tidsmæssig ændring. Deres enkelte svangerskabsdatasæt af ultralydsmålinger vil stadig blive inkluderet i analysen, men udelukket fra enhver analyse af sekventiel ændring.

Datasikkerheds- og overvågningsråd

For at sikre dataindsamling af høj kvalitet, vil billeder blive indsamlet på hvert deltagende center af erfarne føtalmedicinske læger, som har praktiseret føtalmedicin i over 10 år. Hvert billede vil blive opbevaret sikkert. Data vil blive anonymiseret og overvåget af forskere ved SESLHD/UNSW. Forskere ved UNSW vil også gennemgå og fuldføre dataindsamling i tilfælde af manglende data.

Vores team fra RHW vil overvåge og garantere kvaliteten af ​​dataene. Hvert deltagende center vil have en site researcher, en føtal kardiolog, som vil diskutere og underskrive samtykkeerklæring, indsamle ultralydsbilleder og relevante patienters data. De indsamlede data vil blive uploadet og opbevaret sikkert på UNSW-platformen.

Når etisk godkendelse for hvert oversøisk center er givet, vil UNSW-teamet downloade data fra alle centre, flette oplysningerne sammen i en unik database og analysere dem ved hjælp af en statistiker. UNSW-teamet vil være ansvarligt for billedanalyse og dataanalyse. Alle deltagere vil derefter samarbejde om at udarbejde manuskripter til udgivelse.

Udfaldsdata vil kun blive tilgået af autoriserede forskere, der bruger en krypteret kode til databeskyttelse. Endelige udkast til offentliggørelse vil blive gennemgået af alle forfattere fra hvert forskningssted.

Formidling af resultater og publiceringspolitik

Resultaterne af undersøgelsen vil blive offentliggjort i peer-reviewede videnskabelige tidsskrifter, præsentationer på konferencer eller andre faglige fora. I enhver publikation vil patientens privatliv blive beskyttet og præsenteret på en afidentificeret måde.