Automatisierte fetale Herzfunktion bei Babys, die von Herzerkrankungen betroffen sind

Untersuchungsplan

Den teilnehmenden Patientinnen wird zwischen der 27. + 6. und 29. + 6. Schwangerschaftswoche und zwischen der 34. + 6. und 36. + 6. Schwangerschaftswoche eine Echokardiographie der fetalen Herzfunktion angeboten.

Patienten, die zur fetalen Herzfunktionsechokardiographie kommen, wissen bereits, ob das Baby von einem angeborenen Herzfehler betroffen ist, da das Fehlbildungsscreening zwischen der 18. und 20. Schwangerschaftswoche durchgeführt wird und bereits durchgeführt wurde. In dem entfernten Fall, dass während eines der Forschungsscans eine nicht diagnostizierte Fehlbildung des Fötus festgestellt wird, werden die Patienten beruhigt und Termine in der Klinik für Mutter- und Fötalmedizin (MFM) zur weiteren Beratung vereinbart, zusammen mit der Benachrichtigung ihres eigenen behandelnden Arztes.

Jedem Teilnehmer wird nach Rekrutierungsreihenfolge der Teilnahme eine Studiennummer zugeteilt. Die Anonymisierung wird bei der Bilderfassung durch die Ärzte vor der Bildüberprüfung durch die Ingenieure vorgenommen. Die Forscher greifen auf ein Online-Patientenformularsystem zu, erfassen die zugewiesene Patientennummer und fügen die erforderlichen Ergebnisinformationen hinzu. Ultraschallbilder werden lokal im Ultraschallgerät unter derselben zugewiesenen Studiennummer des Patienten gespeichert und in einen bestimmten Microsoft-Ordner (OneDrive) hochgeladen, der in Sydney erstellt wurde. Diese Daten werden für mindestens 5 Jahre nach der Veröffentlichung gespeichert, dann wird der Datensatz gemäß den Verfahren zur Entsorgung von Aufzeichnungen der University of New South Wales (UNSW) sicher vernichtet.

Die Forschungs-Ultraschalluntersuchungen werden von einem ausgebildeten Sonographen durchgeführt, der entweder ein klinisches Ultraschallsystem oder ein Forschungs-Ultraschallsystem verwendet, das von der Therapeutic Goods Administration (TGA) für die Forschungsbildgebung zugelassen ist. Das klinisch eingesetzte Gerät stammt von einem der gängigen kommerziellen Hersteller (in diesem Fall General Electric E10) und ist baugleich mit dem in der Abteilung für Maternal- und Fetalmedizin verwendeten. Die für Forschungsschweinswale verwendete Maschine heißt Vantage 256 und wird von einem Privatunternehmen in den Vereinigten Staaten (Verasonics) hergestellt. Es verwendet die gleiche grundlegende elektronische Schaltung und das Wandlerdesign wie herkömmliche kommerzielle Maschinen und verwendet tatsächlich die gleichen Wandler wie die kommerziellen Maschinen. Die Art und Weise, wie der Ultraschall abgegeben wird, unterscheidet sich jedoch. Anstatt Strahlen zu übertragen, wie sie bei herkömmlichen Ultraschallgeräten verwendet werden, scannt Verasonics den interessierenden Bereich mit unfokussierten Wellen, was qualitativ hochwertige Bilder mit einer begrenzten Anzahl zusammengesetzter ebener Wellen und einer verkürzten Erfassungszeit ermöglicht.

Frauen werden standardmäßig für Schwangerschafts-Ultraschall in eine halbliegende Position gebracht. Nach der routinemäßigen Biometrie wird der Forschungsultraschall der fetalen Herzfunktion durchgeführt.

Jede fetale Herzfunktionsuntersuchung umfasst die folgenden Parameter:

1. Fetale biometrische Parameter (biparietaler Durchmesser, Kopfumfang, Bauchumfang, Femurdiaphysenlänge)
2. Fetale Standard-Dopplerparameter (Nabelarterie, mediale Hirnarterie, Ductus venosus)
3. Fötale Herzfrequenz
4. Vorhandensein von Perikarderguss oder Hydrops

5. Herzmorphometrie – alle am Ende der Diastole durchgeführten Messungen, mit Ausnahme der in der Systole gemessenen atrialen Abmessungen (bei maximaler Ausdehnung)

   • Messung des Herz-/Thoraxbereichs
   • 4 Herzkammermessungen (apikale/basale 4-Kammer-Ansicht in 2D)
   • Atriale und ventrikuläre Bereiche (apikale/basale 4-Kammer-Ansicht in 2D)
   • Berechnung der ventrikulären und atrialen Sphärizität
   • Messung der Dicke des interventrikulären Septums und der Myokardwände (transversale 4-Kammer-Ansicht im 2D- oder M-Modus)

6. Kontraktilität des Herzens

   • Räumlich-zeitliche Bildkorrelation (STIC) M-Mode Schlagvolumen, Ejektionsfraktion und Verkürzungsfraktion
   • Automatisierte STIC Systolische Exkursion der Mitralringebene (MAPSE), Systolische Exkursion der Trikuspidalringebene (TAPSE), Systolische Exkursion der Septumringebene (SAPSE)
   • Automatisierter Pulswellendoppler (PWD) Linker und rechter modifizierter myokardialer Leistungsindex (Mod-MPI)

7. Bewertung der Funktion der atrioventrikulären Klappen

   • Cine-Loop-Auswertung des korrekten Öffnens und Schließens
   • Anterograder Farbdoppler ohne Regurgitation
   • Pulsdoppler-Auswertung der Strömungsgeschwindigkeit (monophasisch oder biphasisch)
   • Berechnung des linken und rechten E/A-Verhältnisses
   • Bei Regurgitation: Spitzengeschwindigkeit und -dauer quantifiziert

8. Auswertung des Aorta-Ausflusses

   • Messung der Aortenarterie (auf Höhe des Klappenrings in der Systole)
   • Auswertung des Aortenflusses (Farbdoppler-Auswertung der systolischen Spitzengeschwindigkeit)

9. Beurteilung des Lungenausflusses

   • Pulmonalarterienmessung (auf Höhe des Klappenrings in der Systole)
   • Lungenflussauswertung (Farbdopplerauswertung der systolischen Spitzengeschwindigkeit)

10. V-Zeichen-Auswertung

    • Bestätigung des anterograden Flusses in der gesamten Länge der Arterien
    • Pulsatilitätsindex von Aorten-Isthmus und Ductus arteriosus

Alle fetalen morphometrischen und funktionellen Herzparameter werden nach Möglichkeit auf den Z-Score nach Gestationsalter normalisiert. Fetale Herzvolumina und 2D-Bilder mit unzureichender Qualität aufgrund von fetalen Bewegungen, Vorhandensein von akustischen Schatten der fetalen Rippen oder der Wirbelsäule und mütterlicher Atmung werden ausgeschlossen. Wenn sich Hydrops entwickelt, wird der Herz-Kreislauf-Profil-Score zur routinemäßigen Untersuchung der Herzfunktion hinzugefügt.

Die Studienpopulation wird bis zur Geburt und Entlassung sowohl der Mutter als auch des Neugeborenen nachbeobachtet. Die Patientendaten werden anonym erhoben. Die Anamnese jeder Patientin wird ausgewertet und Informationen über frühere Schwangerschaften (mütterliche oder fetale Erkrankungen während der Schwangerschaft) und Ergebnisse (Art der Entbindung, mütterlicher und neonataler Zustand bei der Geburt, Langzeitausgang der Schwangerschaft) werden gesammelt. Darüber hinaus planen die Forscher, Informationen über die aktuelle Schwangerschaft (mütterliche und fötale Beobachtungen während der Schwangerschaft) und Ergebnisse (Art der Entbindung, mütterlicher und neonataler Zustand bei der Geburt und bis zur Entlassung aus dem Krankenhaus) zu sammeln.

Risiken des Studienverfahrens

Es besteht kein erhöhtes Risiko im Zusammenhang mit der Teilnahme an dieser Studie. Die Studie verwendet herkömmliche Ultraschallgeräte, wie sie bei der routinemäßigen Beurteilung des Fötus verwendet werden, ohne Änderung der Ausgangsleistung (wie durch den thermischen Index oder den mechanischen Index definiert). Auch hinsichtlich der Risiken ist das Forschungs-Ultraschallsystem von Verasonics mit herkömmlichem Ultraschall vergleichbar.

Für die Erfassung der erforderlichen Forschungsdaten, die mit Standard-Ultraschalluntersuchungen und dem in der fötalen Bildgebung konventionell angewandten ALARA-Prinzip (As Low As Reasonably Achievable) übereinstimmen, wird eine Scandauer von etwa 20 bis 30 Minuten erwartet.

Berechnung der Stichprobengröße

Das primäre Ergebnis der Studie ist der Unterschied im Mittelwert der automatisierten fetalen funktionellen Herzparameter zwischen CHD-Fällen und Kontrollen. Dies wird mit einem t-Test bei zwei Stichproben analysiert.

Um die Stichprobengröße abzuschätzen, wurde der am häufigsten verwendete fetale Funktionsparameter verwendet, insbesondere der linke Ventrikel-MPI (LV-MPI) als Proxy für alle automatisierten fetalen Herzparameter.

Aufgrund der Seltenheit angeborener Herzfehler wurde die Stichprobengrößenberechnung basierend auf der Rekrutierung von zwei Kontrollen für jeden Fall durchgeführt. Über Fälle mit isolierter Pulmonalklappenstenose (n = 16) und Kontrollen (n = 48) gepoolt, beobachtete eine frühere Arbeit eine Standardabweichung von 0,098 bei LV-MPI-Messungen. Unter Verwendung dieser beobachteten gepoolten Standardabweichung (SD) ist eine Gesamtstichprobe von 381 Schwangerschaften (127 CHD + 254 Kontrollen) mit abgeschlossenen Messungen erforderlich, um eine Trennschärfe von mindestens 80 % zu erreichen, um eine Differenz von 0,03 im mittleren LV-MPI mit einer Zwei zu erkennen -seitige Fehlerquote 1. Art von 5 %.

Die Ermittler erkennen an, dass möglicherweise einige Pilotdaten erforderlich sind, um die begrenzte Anzahl pathologischer Fälle zu bewerten, und daher einige Annäherungen erforderlich sind, z. für die Standardabweichung innerhalb der Grundgesamtheit. Aus diesem Grund haben sich die Forscher zum Ziel gesetzt, eine größere Anzahl von Teilnehmern (etwa 30 %), 165 KHK und 330 Kontrollen zu rekrutieren, wobei auch einige Patientenausschlüsse aufgrund von Patientenausfällen, Schwierigkeiten beim Scannen aufgrund von Fötusbewegungen usw. und unvollständigen Daten möglich waren setzt.

Ziel wäre es, genügend Fälle zu rekrutieren, um abschätzen zu können, ob es einen signifikanten Unterschied in Bezug auf die fetalen Herzfunktionsparameter zwischen betroffenen und nicht betroffenen Föten gibt, um die weitere Forschung zu informieren.

Datenanalyseplan

Rohe (Hochfrequenz-)Ultraschalldaten, die mit Verasonics erzeugt werden, werden es den Forschern ermöglichen, die Signal-/Bildverarbeitung zu analysieren, die vor der Anzeige stattfindet, wodurch diese Bildgebungstechnik verfeinert werden kann.

Die Bildanalyse erfolgt zunächst manuell durch optische Auswertung und dann durch den Einsatz mathematischer Algorithmen, die nur qualitativ hochwertige Bilder erkennen und analysieren. Dies könnte eine Einschränkung darstellen, da automatisch nur qualitativ hochwertige Bilder aufgenommen werden (was nicht repräsentativ für echte klinische Arbeit ist), aber auch garantiert, dass Parameter nur aus nahezu perfektem Forschungsmaterial erhoben werden (wobei echte Unterschiede angezeigt werden, falls vorhanden).

Ultraschallbilder werden analysiert und Herzfunktionsparameter von Forschern des South Eastern Sydney Local Health District (SESLHD)/UNSW am Royal Hospital for Women (RHW), Randwick, interpretiert. Die Bilder werden von einem Team aus Fetalmedizinern am Royal Hospital for Women und UNSW-Ingenieuren analysiert, um sicherzustellen, dass die Algorithmen zur Berechnung der fetalen Herzfunktionsparameter korrekt angewendet werden.

Vergleiche von Interesse zwischen Fällen und Kontrollen in Bezug auf die Grundlinienmerkmale werden je nach Bedarf unter Verwendung von Zwei-Stichproben-t-Tests, Wilcoxon-Rangsummentests oder Pearson-Chi-Quadrat-Tests durchgeführt.

Sekundäre Ergebnisse, bei denen Fälle und Kontrollen zu einem einzigen Zeitpunkt verglichen werden, werden auf ähnliche Weise wie das primäre Ergebnis analysiert, vorbehaltlich einer Überprüfung der Annahmen. Analysen von Änderungen der fötalen Funktionsparameter im Laufe der Zeit (d. h. zwischen den Scans der Woche 27+6–29+6 und 34+6–36+6) und der Vergleich dieser Änderungen zwischen Fällen und Kontrollen werden verallgemeinerte lineare gemischte Modelle verwenden, wie z passend zum Parameter.

Die logistische Regression wird verwendet, um den Zusammenhang zwischen fötalen Herzparametern und dem Auftreten von Hydrops abzuschätzen. Eine Receiver-Operating-Characteristics-Curve-Analyse wird durchgeführt, um funktionelle Herzparameter im Vergleich zum routinemäßig verwendeten kardiovaskulären Profil-Score zur Vorhersage von Herzversagen bei Feten mit angeborenen Herzfehlern zu bewerten.

Die statistische Analyse wird mit SPSS Version 22.0 (SPSS Inc., Chicago, Illinois (IL), USA) durchgeführt.

Für die Fälle ohne vollständige Datenerfassung (d. h. einen zweiten Scan beabsichtigen, aber nicht durchführen), wird nur der isolierte Wert und keine zeitliche Änderung analysiert. Ihr einziger Schwangerschaftsdatensatz aus Ultraschallmessungen wird weiterhin in die Analyse einbezogen, jedoch von jeder Analyse sequentieller Änderungen ausgeschlossen.

Datensicherheits- und Überwachungsausschuss

Um eine qualitativ hochwertige Datensammlung zu gewährleisten, werden Bilder in jedem teilnehmenden Zentrum von erfahrenen Ärzten für Fetalmedizin gesammelt, die seit über 10 Jahren Fetalmedizin praktizieren. Jedes Bild wird sicher gespeichert. Die Daten werden anonymisiert und von Forschern bei SESLHD/UNSW überwacht. Forscher der UNSW werden die Datensammlung auch überprüfen und vervollständigen, falls Daten fehlen.

Unser Team von RHW überwacht und garantiert die Qualität der Daten. Jedes teilnehmende Zentrum wird einen Standortforscher haben, einen fetalen Kardiologen, der die Einverständniserklärung bespricht und unterzeichnet, Ultraschallbilder und relevante Patientendaten sammelt. Die gesammelten Daten werden hochgeladen und sicher auf der UNSW-Plattform gespeichert.

Sobald die ethische Genehmigung für jedes ausländische Zentrum erteilt ist, wird das UNSW-Team Daten von allen Zentren herunterladen, die Informationen in einer einzigartigen Datenbank zusammenführen und sie mit Hilfe eines Statistikers analysieren. Das UNSW-Team wird für die Bildanalyse und Datenanalyse verantwortlich sein. Alle Teilnehmer werden dann zusammenarbeiten, um Manuskripte für die Veröffentlichung zu entwerfen.

Auf die Ergebnisdaten wird nur von autorisierten Forschern unter Verwendung eines verschlüsselten Codes zum Datenschutz zugegriffen. Endgültige Entwürfe zur Veröffentlichung werden von allen Autoren jeder Forschungsstätte überprüft.

Verbreitung der Ergebnisse und Veröffentlichungspolitik

Die Ergebnisse der Studie werden in von Experten begutachteten wissenschaftlichen Zeitschriften, Präsentationen auf Konferenzen oder anderen Fachforen veröffentlicht. In jeder Veröffentlichung wird die Privatsphäre des Patienten geschützt und anonymisiert dargestellt.