Funzione cardiaca fetale automatizzata nei bambini affetti da malattie cardiache

Piano investigativo

Alle pazienti partecipanti verrà offerto un ecocardiogramma della funzione cardiaca fetale tra 27+6 e 29+6 settimane di gestazione e un altro tra 34+6 e 36+6 settimane.

Nella fase in cui i pazienti entreranno per eseguire l'ecocardiografia della funzione cardiaca fetale sapranno già se il bambino è affetto da cardiopatia congenita poiché lo screening delle malformazioni viene effettuato tra la 18a e la 20a settimana gestazionale e sarà già stato intrapreso. Nel remoto caso di rilevamento di una malformazione fetale non diagnosticata durante una delle scansioni di ricerca, i pazienti saranno rassicurati e verranno fissati appuntamenti presso la clinica di medicina materna e fetale (MFM) per ulteriori consultazioni insieme alla notifica al proprio medico curante.

Ad ogni partecipante verrà assegnato un numero di studio in base all'ordine di partecipazione al reclutamento. L'anonimizzazione verrà effettuata all'acquisizione dell'immagine da parte dei medici prima della revisione dell'immagine da parte degli ingegneri. I ricercatori accederanno a un sistema di moduli online per i pazienti, raccoglieranno il numero del paziente assegnato e aggiungeranno le necessarie informazioni sui risultati. Le immagini ecografiche verranno salvate localmente nell'ecografo dallo stesso numero di studio del paziente assegnato e caricate in una specifica cartella Microsoft (OneDrive) creata a Sydney. Questi dati verranno archiviati per un minimo di 5 anni dopo la pubblicazione, quindi il record di dati verrà distrutto in modo sicuro in conformità con i processi di smaltimento dei record dell'Università del New South Wales (UNSW).

Le ecografie di ricerca verranno eseguite da un ecografista esperto utilizzando un sistema ecografico clinico o un sistema ecografico di ricerca approvato dalla Therapeutic Goods Administration (TGA) per l'imaging di ricerca. La macchina utilizzata clinicamente è realizzata da uno dei comuni produttori commerciali (in questo caso General Electric E10) ed è un modello identico a quello utilizzato nel Dipartimento di Medicina Materna e Fetale. La macchina utilizzata per la ricerca delle focene si chiama Vantage 256 ed è prodotta da un'azienda privata negli Stati Uniti (Verasonics). Utilizza lo stesso circuito elettronico fondamentale e lo stesso design del trasduttore delle macchine commerciali convenzionali, e infatti utilizza gli stessi trasduttori delle macchine commerciali. Tuttavia, il modo in cui viene erogato l'ecografia è diverso. Invece di trasmettere raggi come quelli utilizzati nelle macchine a ultrasuoni convenzionali, Verasonics scansiona l'area di interesse mediante onde sfocate, consentendo immagini di alta qualità con un numero limitato di onde piane composte e tempi di acquisizione ridotti.

Le donne saranno poste in posizione semi-sdraiata, come standard per gli ultrasuoni in gravidanza. Dopo la biometria di routine, verrà eseguita la ricerca ecografica della funzione cardiaca fetale.

Ogni esame della funzionalità cardiaca fetale includerà i seguenti parametri:

1. Parametri biometrici fetali (diametro biparietale, circonferenza cranica, circonferenza addominale, lunghezza diafisi femorale)
2. Parametri Doppler fetali standard (arteria ombelicale, arteria cerebrale mediale, dotto venoso)
3. Frequenza cardiaca fetale
4. Presenza di versamento pericardico o idrope

5. Morfometria cardiaca - tutte le misurazioni effettuate alla fine della diastole, ad eccezione delle dimensioni atriali misurate in sistole (alla loro massima estensione)

   • Misurazione dell'area cuore/torace
   • Misurazioni di 4 camere cardiache (vista apicale/basale a 4 camere in 2D)
   • Aree atriali e ventricolari (vista apicale/basale a 4 camere in 2D)
   • Calcolo della sfericità ventricolare e atriale
   • Misurazione dello spessore del setto interventricolare e delle pareti miocardiche (vista trasversale a 4 camere in modalità 2D o M)

6. Contrattilità cardiaca

   • Correlazione immagine spazio-temporale (STIC) Volume sistolico M-Mode, frazione di eiezione e frazione di accorciamento
   • STIC automatizzato Escursione sistolica sul piano anulare mitralico (MAPSE), Escursione sistolica sul piano anulare tricuspide (TAPSE), Escursione sistolica sul piano anulare settale (SAPSE)
   • Automated Pulsed Wave Doppler (PWD) Indice di prestazione del miocardio modificato sinistro e destro (Mod-MPI)

7. Valutazione della funzione delle valvole atrioventricolari

   • Valutazione cine-loop della corretta apertura e chiusura
   • Color Doppler anterogrado senza rigurgito
   • Valutazione pulsata Doppler della velocità del flusso (monofasica o bifasica)
   • Calcolo del rapporto E/A sinistro e destro
   • In caso di rigurgito: velocità di picco e durata quantificate

8. Valutazione del deflusso dell'aorta

   • Misurazione dell'arteria aortica (a livello dell'anello valvolare in sistole)
   • Valutazione del flusso aortico (valutazione color Doppler della velocità di picco sistolica)

9. Valutazione del deflusso polmonare

   • Misurazione dell'arteria polmonare (a livello dell'anello valvolare in sistole)
   • Valutazione del flusso polmonare (valutazione Color Doppler della velocità di picco sistolica)

10. Valutazione del segno V

    • Conferma del flusso anterogrado su tutta la lunghezza delle arterie
    • Indice di pulsatilità dell'istmo aortico e del dotto arterioso

Tutti i parametri cardiaci morfometrici e funzionali fetali saranno normalizzati allo Z-score in base all'età gestazionale, ove possibile. Saranno esclusi i volumi cardiaci fetali e le immagini 2D di qualità inadeguata a causa di movimenti fetali, presenza di ombre acustiche delle costole o della colonna vertebrale fetali e respirazione materna. Se si sviluppa idrope, il punteggio del profilo cardiovascolare verrà aggiunto all'esplorazione di routine della funzione cardiaca.

La popolazione in studio sarà seguita fino al parto e alla dimissione sia della madre che del neonato. Le informazioni dei pazienti saranno raccolte in forma anonima. Verrà valutata la storia di ogni paziente e verranno raccolte informazioni sulle gravidanze precedenti (malattie materne o fetali durante la gravidanza) e sugli esiti (tipo di parto, condizioni materne e neonatali alla nascita, esito a lungo termine della gravidanza). Inoltre, i ricercatori intendono raccogliere informazioni sulla gravidanza in corso (osservazioni materne e fetali durante la gravidanza) e sui risultati (tipo di parto, condizioni materne e neonatali alla nascita e fino alla dimissione ospedaliera di entrambi).

Rischi della procedura di studio

Non vi è alcun aumento del rischio correlato alla partecipazione a questo studio. Lo studio utilizza macchinari a ultrasuoni convenzionali utilizzati nella valutazione fetale di routine, senza alcuna alterazione della potenza erogata (come definita dall'indice termico o dall'indice meccanico). Il sistema a ultrasuoni di ricerca Verasonics è paragonabile agli ultrasuoni convenzionali anche in termini di rischi.

Si prevede una durata della scansione di circa 20-30 minuti per l'acquisizione dei dati di ricerca necessari che è in linea con gli esami ecografici standard e il principio ALARA (As Low As Reasonably Achievable) applicato convenzionalmente nell'imaging fetale.

Calcolo della dimensione del campione

L'esito primario dello studio è la differenza nella media dei parametri cardiaci funzionali fetali automatizzati tra casi CHD e controlli. Questo sarà analizzato utilizzando un test t a due campioni.

Per stimare la dimensione del campione, è stato utilizzato il parametro funzionale fetale più comunemente applicato, in particolare l'MPI del ventricolo sinistro (LV-MPI) come proxy di tutti i parametri cardiaci fetali automatizzati.

A causa della rarità delle cardiopatie congenite, il calcolo della dimensione del campione è stato eseguito sulla base del reclutamento di due controlli per ciascun caso. Riuniti tra casi con stenosi della valvola polmonare isolata (n = 16) e controlli (n = 48), un lavoro precedente ha osservato una deviazione standard di 0,098 nelle misurazioni LV-MPI. Utilizzando questa Deviazione Standard (SD) aggregata osservata, è necessario un campione totale di 381 gravidanze (127 CHD + 254 controlli) con misurazioni completate per raggiungere almeno l'80% di potenza per rilevare una differenza di 0,03 nella media LV-MPI, con due tasso di errore di tipo I del 5%.

Gli investigatori riconoscono che alcuni dati pilota possono essere richiesti per valutare il numero limitato di casi patologici e quindi sono necessarie alcune approssimazioni, ad es. per la deviazione standard all'interno della popolazione. Per questo motivo, gli investigatori hanno mirato a reclutare un numero maggiore di partecipanti (circa il 30%), 165 CHD e 330 controlli, consentendo anche alcune esclusioni di pazienti dovute all'abbandono del paziente, difficoltà nella scansione dovute a movimenti fetali ecc. imposta.

Lo scopo sarebbe quello di reclutare casi sufficienti per poter stimare se esiste una differenza significativa in termini di parametri della funzione cardiaca fetale tra feti affetti e non affetti per informare ulteriori ricerche.

Piano di analisi dei dati

I dati ecografici grezzi (a radiofrequenza) generati utilizzando Verasonics consentiranno ai ricercatori di analizzare l'elaborazione del segnale/immagine che avviene prima della visualizzazione, consentendo il perfezionamento di questa tecnica di imaging.

L'analisi delle immagini sarà effettuata prima manualmente attraverso la valutazione ottica e poi attraverso l'uso di algoritmi matematici che riconosceranno e analizzeranno solo immagini di alta qualità. Questo potrebbe essere un limite perché automaticamente verranno incluse solo immagini di alta qualità (che non sono rappresentative del lavoro clinico reale) ma garantisce anche che i parametri vengano raccolti solo da materiale di ricerca quasi perfetto (che mostri le vere differenze se esistono).

Le immagini ecografiche saranno analizzate ei parametri della funzione cardiaca interpretati dai ricercatori del South Eastern Sydney Local Health District (SESLHD)/UNSW con sede presso il Royal Hospital for Women (RHW), Randwick. Le immagini saranno analizzate da un team di medici di medicina fetale presso il Royal Hospital for Women e ingegneri dell'UNSW per garantire che gli algoritmi siano applicati correttamente per calcolare i parametri della funzione cardiaca fetale.

I confronti di interesse tra casi e controlli nelle caratteristiche di base saranno eseguiti utilizzando test t a due campioni, test di somma dei ranghi di Wilcoxon o test del chi quadrato di Pearson, a seconda dei casi.

Gli esiti secondari che confrontano casi e controlli in un unico momento saranno analizzati in modo simile all'esito primario, previa verifica delle ipotesi. Le analisi dei cambiamenti nei parametri della funzione fetale nel tempo (cioè tra le scansioni 27+6-29+6 e 34+6-36+6 settimane) e il confronto di questi cambiamenti tra casi e controlli impiegheranno modelli misti lineari generalizzati, come appropriato per il parametro.

La regressione logistica sarà utilizzata per stimare l'associazione tra i parametri cardiaci fetali e l'incidenza di idrope. L'analisi della curva delle caratteristiche operative del ricevitore sarà effettuata per valutare i parametri cardiaci funzionali rispetto al punteggio del profilo cardiovascolare utilizzato di routine per prevedere l'insufficienza cardiaca nei feti con cardiopatia congenita.

L'analisi statistica verrà eseguita utilizzando SPSS versione 22.0 (SPSS Inc., Chicago, Illinois (IL), USA).

Per quei casi senza acquisizione completa dei dati (es. intendendo ma non intraprendendo una seconda scansione), l'analisi avverrà solo per il valore isolato e non per eventuali variazioni temporali. Il loro singolo set di dati gestazionali di misurazioni ecografiche sarà ancora incluso nell'analisi ma escluso da qualsiasi analisi del cambiamento sequenziale.

Comitato per la sicurezza e il monitoraggio dei dati

Per garantire una raccolta di dati di alta qualità, le immagini saranno raccolte in ogni centro partecipante da esperti medici di medicina fetale che praticano la medicina fetale da oltre 10 anni. Ogni immagine verrà archiviata in modo sicuro. I dati saranno resi anonimi e monitorati dai ricercatori del SESLHD/UNSW. I ricercatori dell'UNSW esamineranno e completeranno anche la raccolta dei dati in caso di dati mancanti.

Il nostro team di RHW supervisionerà e garantirà la qualità dei dati. Ogni centro partecipante avrà un ricercatore in loco, un cardiologo fetale che discuterà e firmerà il modulo di consenso, raccoglierà immagini ecografiche e dati relativi ai pazienti. I dati raccolti verranno caricati e archiviati in modo sicuro sulla piattaforma UNSW.

Una volta concessa l'approvazione etica per ogni centro all'estero, il team dell'UNSW scaricherà i dati da tutti i centri, unirà le informazioni in un unico database e le analizzerà con l'aiuto di uno statistico. Il team UNSW sarà responsabile dell'analisi delle immagini e dell'analisi dei dati. Tutti i partecipanti collaboreranno poi alla stesura dei manoscritti per la pubblicazione.

I dati dei risultati saranno accessibili solo ai ricercatori autorizzati utilizzando un codice crittografato per la protezione dei dati. Le bozze finali per la pubblicazione saranno esaminate da tutti gli autori di ciascun sito di ricerca.

Diffusione dei risultati e politica di pubblicazione

I risultati dello studio saranno pubblicati su riviste scientifiche sottoposte a revisione paritaria, presentazioni a conferenze o altri forum professionali. In qualsiasi pubblicazione, la privacy del paziente sarà protetta e presentata in modo anonimo.